登记号	CTR20170108
相关登记号	CTR20150009;CTR20140693;CTR20160705;CTR20160713;
药物名称	马来酸艾维替尼胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	马来酸艾维替尼胶囊治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验
试验通俗题目	马来酸艾维替尼胶囊I期临床试验
试验方案编号	AC201602AVTN05	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	徐万红	联系人座机	057128908600	联系人手机号
联系人Email	wallson.xu@aceabio.com.cn	联系人邮政地址	浙江省杭州市西湖区西园五路2号3幢一层	联系人邮编	310030

确定马来酸艾维替尼治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤的进一步研究的推荐剂量

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 超过60岁的患者不能同时患有3种以上心、肺、肝、肾功能的合并症。 2 对于CLL/SLL患者，需符合CLL/SLL如下的诊断标准，a. B细胞表面同时表达至少一种B细胞标志物（CD5、CD19、CD20或CD23）；明确B细胞的克隆性，细胞表面免疫球蛋白（sIg）限制性表达κ或λ轻链；b. 血液淋巴细胞中的幼稚淋巴细胞不得超过55%。需经组织形态学确诊为CLL或SLL，及需进行细胞遗传学分析（使用FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)等）和免疫表型分析（用IHC或流式细胞仪）临床分期为Rai分期系统（即I、II、III或IV）或BinetA、B或C分期系统中的中间或高危分类；且符合IWCLL2008中需要治疗的活动性疾病的标准中的至少1条标准。且既往接受过至少一种CLL/SLL治疗无效的患者 3 对于MCL患者，需经组织形态学和免疫表型为细胞周期蛋白 D1 与一种B 细胞标记物（例如，CD5、CD19、CD20、CD79a 或PAX5），而CD23为阴性进行确诊。如果细胞周期蛋白 D1的确诊困难，则需表达t(11;14)的证据可由细胞遗传学、荧光原位杂交（FISH）或聚合酶链反应（PCR）来检测。临床分期为 Ann Arbor III 或 IV。既往接受过仅二线或三线内治疗复发的MCL治疗患者（且在接受二线或三线治疗至少60天后出现肿瘤进展的患者）。 4 对于非GCB亚型的DLBCL患者，需经组织学证实的非GCB亚型的DLBCL；且通过Ann Arbor分期法确定的II（不适合局部X-射线治疗）、III或IV期疾病。既往CHOP / R-CHOP或EPOCH / R-EPOCH方案未缓解或进展、或达到CR后又复发的患者。 5 对于MCL、非GCB亚型的DLBCL患者，至少有1个可测量病灶。病灶的长轴必须大于1.5cm（无论短轴多少）或短轴必须大于1.0cm（无论长轴多少），并且在2个垂直方向上清晰可测（根据修订的恶性淋巴瘤疗效标准）； 6 第一阶段剂量递增试验还可以入组其他类型的既往至少接受过一种治疗无效的非霍奇金淋巴瘤患者（FL、WM、MZL、BL）。CLL、MCL、非GCB亚型的DLBCL、FL、WM、MZL、BL确诊结果，需在给药前30天内由浙江大学附属第一医院病理科进行组织学确认； 7 既往CLL、MCL进行过肿瘤组织活检且能提供石蜡包埋的组织块/切片送本研究中心的病理科；否则需要患者能在筛查期进行一次肿瘤组织活检并提供石蜡包埋的组织块/病理切片送浙江大学附属第一医院病理科，而对于非GCB亚型的DLBCL须将活检样本和支持性材料（石蜡包埋的组织块）送到浙江大学附属第一医院病理科，由浙医一院通过IHC确认非GCB亚型。 8 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或2。 9 随机化前14天内，血液学指标必须在以下范围内：a. 在不使用生长因子支持治疗的情况下绝对中性粒细胞计数在给药前的7天内达到（ANC）≥750个/μL（0.75 x 109/L）；b. 血小板计数≥ 50,000/mm3，但需排除输血依赖性血小板减少的患者。 10 心、肺、肝、肾功能基本正常；碱性磷酸酯酶 11 通过心脏彩超或超声心动图测定的LVEF≥50%； 12 患者接受上一次治疗（化疗、放疗、生物治疗或其他研究药品）后至少30天或大于5个半衰期的洗脱期；且患者必须从之前的任何相关治疗的毒性中恢复或者小于1级； 13 患者未出现中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或白血病； 14 预期生存时间：>6月； 15 能合作观察不良事件和疗效； 16 无其他伴随抗肿瘤治疗（包括免疫治疗） 17 在筛选期，有生育能力女性的血清（β-人绒毛膜促性腺激素[β-HCG]）或尿妊娠试验必须呈阴性。怀孕或正在哺乳的女性不能参加本研究。 18 每个受试者（或其法定代表）必须签署知情同意书（ICF），表明他/她理解研究的目的和程序，而且愿意参与研究；
排除标准	1 在签署知情同意前的 4 周内接受重大手术； 2 已知患有中枢神经系统（CNS）淋巴瘤； 3 已知患有幼淋巴细胞白血病，或具有Richter’s转化病史或目前疑似Richter’s转化； 4 已知患原发性纵膈淋巴瘤； 5 既往使用过酪氨酸激酶抑制剂（包括BTK抑制剂）或在前3个月内使用过研究性的单克隆抗体不允许进入本试验； 6 患者同时存在其他恶性疾病，或者在研究入选前3年之内罹患其他恶性疾病（不包括已给予充分治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌，非黑色素瘤皮肤癌，或根治切除术后的宫颈癌）； 7 首剂研究药物用药前30天以内接受过任何化疗、体外放射治疗、生物治疗或研究性药物治疗； 8 首剂研究用药之前6个月内接受过自体移植； 9 之前接受过异体干细胞移植； 10 给药前6个月内发生过卒中或颅内出血； 11 需要使用华法林或同等维生素K拮抗剂（如苯丙香豆素）进行抗凝治疗； 12 需要接受CYP3A4/5强效抑制剂治疗； 13 当前活跃的临床显著心血管疾病，例如未控制的心律失常、充血性心衰、任何3级或4级心脏病（纽约心脏协会功能分类）（见附件7），或6个月内发生过心肌梗塞； 14 心电图显示 PR、QT、QRS间期异常（定义为：12导联心电图QT间期校正Bazetts的方法（ QTcB间） > 430毫秒（男）或> 450毫秒（女） ， PR> 240毫秒， QRS> 110毫秒），以及静息心电图在节律，传导及形态上出现临床意义重大异常，如完全性左束支传导阻滞，Ⅱ度以上心脏传导阻滞，PR间期＞250毫秒, 6个月内发生过心肌梗塞；存在导致QTc间期延长的危险因素或增加心律不齐的危险因素，如心衰，低钾血症，先天性长QT综合症，长QT综合症家族史或一级亲属中有小于40岁猝死的病史或心动过缓（心率小于50次/分）。 15 已知有下列病史：人免疫缺陷病毒（HIV）或HCV抗体阳性、急性乙肝、慢性乙肝（未使用抗病毒药物控制下的HBV DNA PCR阴性或小于1000拷贝/ml的慢性HBV携带者，非活动性HbsAg携带者可以入组）或任何需要抗生素静脉用药（IV）的，未得到控制的活动性全身感染； 16 病人既往治疗残留毒性大于1级以上（任何等级脱发除外）； 17 BUN或Cr>1.5倍正常值上限； 18 ALT或AST>2.5倍正常值上限，总胆红素>1.5倍正常值上限； 19 任何无法控制的严重临床问题（如严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病）； 20 不能控制的心包积液、胸腔积液； 21 既往具有帕金森病的病史；小脑障碍或其他运动相关的疾病；胰腺炎病史的患者； 22 妊娠或哺乳期妇女。 23 研究者认为可损害受试者安全性、干扰马来酸艾维替尼胶囊吸收或代谢或者使研究结果面临不必要风险的任何危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：50mg，第一阶段：剂量递增试验，200mg bid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 2 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：100mg，第一阶段：剂量递增试验，200mg bid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 3 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：100mg，第一阶段：剂量递增试验，200mg bid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定马来酸艾维替尼治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤的进一步研究的推荐剂量 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。 第一年每周期进行安全性评价，第二～三年为每3周期进行安全性评价。 安全性指标 2 基于全分析集的受试者客观缓解率（ORR），即试验中达到完全缓解和部分缓解的受试者所占比例。计算客观缓解率的95%置信区间。 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 考察马来酸艾维替尼24h内的BTK活性位点占据率及结合药代动力学参数；确定马来酸艾维替尼胶囊连续给药在B细胞淋巴瘤患者的耐受性；结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%（即BTK活性位点占据已经饱和或接近饱和），确定马来酸艾维替尼胶囊治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤，每天2次连续28天给药在人体的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 4周 有效性指标+安全性指标 2 考察连续给药后，考察马来酸艾维替尼的BTK活性位点占据率及其代谢物在人体内的吸收、分布、消除的规律并计算药代动力学参数；分析连续给药的剂量及暴露量与毒性、疗效的相关性，确定Ⅱ&Ⅲ期临床研究的推荐剂量，提供安全有效的试验方案。 4周 有效性指标+安全性指标 3 通过标准的客观缓解率来评价在可测量的患者中的初步抗淋巴瘤的效应。基于第一阶段确定的推荐剂量在小样本扩展试验中进一步评估疗效和安全性。 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	金洁，医学博士	学位		职称	主任医师
	电话	13505716779	Email	jiej0503@163.com	邮政地址	浙江省杭州市庆春路79号
	邮编	310003	单位名称	浙江大学医学院附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第一医院	金洁，医学博士	中国	浙江	杭州
2	北京协和医院临床药理研究中心	胡蓓，临床药理学博士	中国	北京	北京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-01-24

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 184 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-03-09；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息