登记号	CTR20170038
相关登记号	CTR20130906；CTR20130908；CTR20171165
药物名称	Ixazomib胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	未接受过干细胞移植(SCT)治疗的初诊多发性骨髓瘤(NDMM)
试验专业题目	一项未接受过SCT治疗的NDMM患者在初始治疗后接受口服Ixazomib维持疗法的III期、随机、安慰剂对照、双盲研究
试验通俗题目	口服Ixazomib治疗初诊多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性研究
试验方案编号	C16021 修正案03	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	王珺	联系人座机	010-84687162	联系人手机号
联系人Email	jun5.wang@takeda.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区新源南路8号启皓北京西塔2层	联系人邮编	100027

主要目的：在经初始治疗后有显著缓解（完全缓解[CR]、非常好的部分缓解[VGPR]或部分缓解[PR]）和未经过SCT的NDMM患者中，确定Ixazomib维持治疗与安慰剂相比对PFS(定义为从随机化至发生PD或任何原因死亡的时间）的影响。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 根据标准条件确诊为症状性NDMM的18岁或以上成年男性或女性患者。 2 完成了6至12个月（± 2周）的初始治疗，患者在该期间接受治疗至最佳缓解，定义为在达到M蛋白最小值后保持2个周期的最佳缓解。 3 在该初始治疗后按照IMWG统一反应标准2011版记录的显著缓解（PR、VGPR、CR） 4 女性患者：在筛选访视前绝经至少1年，或接受手术绝育，或若为有生育能力的女性，同意从签署知情同意书至研究药物末次给药后90天内同时使用2种有效的避孕方法，或同意实行真正的禁欲，该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。男性患者，即使已手术绝育（即输精管结扎术后）：同意在整个研究期间至研究药物末次给药后90天内使用有效的屏障避孕法，或同意实行真正的禁欲，该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。 5 进行任何不是标准治疗一部分的研究相关程序前必须获得自愿的书面知情同意书，患者可在任何时候撤回知情同意，不影响未来治疗。 6 可提供下列项目的完整记录：初始疾病状态、初始治疗和缓解的详细情况；诊断时的细胞遗传学评估（诊断后进行的细胞遗传学评估必须经Millennium项目临床医生或指定人员批准）；诊断时的ISS分期（需要β2-微球蛋白和血清白蛋白结果） 7 东部肿瘤协作组体能状态0至2级。 8 用于研究要求采血的适当静脉通道，采集特定量样本的知情同意。 9 患者愿意且能够遵守研究访视计划及其他方案要求，包括血样采集和骨髓穿刺。 10 患者进入研究时必须满足以下临床实验室标准：未经生长因子支持，中性粒细胞计数（ANC）≥ 1,000/mm3，血小板计数≥ 75,000/mm3。在随机化前3天不允许血小板输注以帮助患者达到合格标准。总胆红素＜1.5 x 正常范围上限（ULN）。丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶≤3 x ULN。计算的肌酐清除率≥ 30 mL/min（采用Cockroft-Gault公式）。
排除标准	1 多发性骨髓瘤在初始治疗后复发或对初始治疗无反应。 2 既往SCT。 3 随机化前14天内进行放射治疗。 4 在随机化前5年内进行另一种恶性肿瘤的诊断或治疗，或既往诊断患有另一种恶性肿瘤且有残留病灶的证据。任何类型非黑色素瘤皮肤癌或原位癌患者若进行完整切除则不排除。 5 在筛选期间处于泌乳期和哺乳期或血清妊娠试验阳性的女性患者。 6 随机化前14天内进行大手术。 7 中枢神经系统受累。 8 随机化前14天内需要静脉抗生素治疗的感染或其他严重感染。 9 诊断为Waldenstrom巨球蛋白血症、POEMS（多发性神经病变、脏器肿大、内分泌失调、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变）综合征、浆细胞白血病、原发性淀粉样变性、骨髓增生异常综合征或骨髓增生综合征。 10 目前未控制的心血管疾病，包括未控制的高血压、未控制的心律失常、无法控制的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或过去6个月内心肌梗死的证据。 11 研究随机化前14天内使用CYP3A强诱导剂（利福平、利福喷汀、利福布丁、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）全身治疗，或使用圣约翰草。 12 仍在进行的或活动性感染，已知人免疫缺陷病毒阳性，活动性乙型或丙型肝炎感染。 13 伴发全身性疾病或其他严重并发疾病，研究者认为患者不适合进入此研究，或显著干扰规定的治疗方案的安全性和毒性的适当评估（如伴疼痛的1级，或任何原因的2级或更高级PN）。 14 限制患者依从研究要求的精神疾病／社会状况。 15 已知对任何研究药物、其类似物，或任何药物各种剂型的辅料过敏。 16 无法吞咽口服药物，不能或不愿意遵守药物给药要求，或可能干扰口服吸收或治疗耐受性的GI手术操作。 17 随机化前30天内接受任何在研产品治疗。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Ixazomib胶囊 用法用量:胶囊；规格4.0mg；口服，在每28天周期的第1天、8天和15天口服盲态Ixazomib或匹配安慰剂胶囊。起始剂量为3mg，如果在前4个周期内可耐受，则在第5周期第1天开始将其递增至4mg，根据治疗相关毒性调整剂量；用药时程：治疗阶段大约为24个月或直至患者出现PD或无法接受的毒性，以先发生者为准。 2 中文通用名:Ixazomib胶囊 用法用量:胶囊；规格3.0mg；口服，在每28天周期的第1天、8天和15天口服盲态Ixazomib或匹配安慰剂胶囊。起始剂量为3mg，如果在前4个周期内可耐受，则在第5周期第1天开始将其递增至4mg，根据治疗相关毒性调整剂量；用药时程：治疗阶段大约为24个月或直至患者出现PD或无法接受的毒性，以先发生者为准。 3 中文通用名:Ixazomib胶囊 用法用量:胶囊；规格2.3mg；口服，在每28天周期的第1天、8天和15天口服盲态Ixazomib或匹配安慰剂胶囊。起始剂量为3mg，如果在前4个周期内可耐受，则在第5周期第1天开始将其递增至4mg，根据治疗相关毒性调整剂量；用药时程：治疗阶段大约为24个月或直至患者出现PD或无法接受的毒性，以先发生者为准。 4 中文通用名:Ixazomib胶囊 用法用量:胶囊；规格0.5mg；口服，在每28天周期的第1天、8天和15天口服盲态Ixazomib或匹配安慰剂胶囊。起始剂量为3mg，如果在前4个周期内可耐受，则在第5周期第1天开始将其递增至4mg，根据治疗相关毒性调整剂量；用药时程：治疗阶段大约为24个月或直至患者出现PD或无法接受的毒性，以先发生者为准。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊；规格4.0mg；口服，在每28天周期的第1天、8天和15天口服盲态Ixazomib或匹配安慰剂胶囊。起始剂量为3mg，如果在前4个周期内可耐受，则在第5周期第1天开始将其递增至4mg，根据治疗相关毒性调整剂量；用药时程：治疗阶段大约为24个月或直至患者出现PD或无法接受的毒性，以先发生者为准。 2 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊；规格3.0mg；口服，在每28天周期的第1天、8天和15天口服盲态Ixazomib或匹配安慰剂胶囊。起始剂量为3mg，如果在前4个周期内可耐受，则在第5周期第1天开始将其递增至4mg，根据治疗相关毒性调整剂量；用药时程：治疗阶段大约为24个月或直至患者出现PD或无法接受的毒性，以先发生者为准。 3 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊；规格2.3mg；口服，在每28天周期的第1天、8天和15天口服盲态Ixazomib或匹配安慰剂胶囊。起始剂量为3mg，如果在前4个周期内可耐受，则在第5周期第1天开始将其递增至4mg，根据治疗相关毒性调整剂量；用药时程：治疗阶段大约为24个月或直至患者出现PD或无法接受的毒性，以先发生者为准。 4 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊；规格0.5mg；口服，在每28天周期的第1天、8天和15天口服盲态Ixazomib或匹配安慰剂胶囊。起始剂量为3mg，如果在前4个周期内可耐受，则在第5周期第1天开始将其递增至4mg，根据治疗相关毒性调整剂量；用药时程：治疗阶段大约为24个月或直至患者出现PD或无法接受的毒性，以先发生者为准。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期 每4周一次，从随机化至首次发生PD或任何原因所致死亡时，以先发生者为准。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期 从随机化至死亡时,在分析时未证实死亡的患者将删失至最后已知存活的日期。 有效性指标 2 治疗期间和CR持续期间获得或维持（包括PR、VGPR和CR）的最佳缓解 治疗期间和CR持续期间。CR的持续时间定义为从随机化日期（对于在随机化时获得CR者）或CR日期（在治疗阶段获得CR者）至首次记录PD日期的时间。 有效性指标 3 至疾病进展时间 从随机化日期至首次记录到PD日期时 有效性指标 4 无进展生存期2 每12周一次，从随机化至下一线治疗期间客观疾病进展或任何原因所致死亡时 有效性指标 5 研究治疗后至下一线治疗结束的时间 从随机化日期至研究治疗后的下一线抗肿瘤治疗最后一次给药的时间 有效性指标 6 新发原发恶性肿瘤的发病率 从研究药物给药至患者死亡或申办者终止研究 有效性指标 7 采用八色流式细胞术，由MRD阳性至MRD阴性的转换率，或者MRD阴性的维持 对于进入研究时获得证实CR的患者，将在筛选时收集用于MRD的BMA样本。对于所有其他患者，当怀疑患者获得了CR时，将在研究期间的任何时间收集用于MRD的BMA样本。 有效性指标 8 以单个或多个细胞遗传学异常为特征的细胞遗传学高危人群的总生存期和PFS，包括但不限于携带del17、t（4;14）或t（14;16）的患者 将采用与ITT人群中PFS和OS相似的方法分析高危人群的总生存期和PFS 有效性指标 9 由东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态测量的长期安全性和耐受性、AE、严重不良事件（SAE）以及临床实验室值的评估 研究药物首次给药至研究药物最后一次给药后30天 安全性指标 10 通过EORTC QLQ-C30量表整体健康领域测量的健康相关生活质量 筛选时及开始研究后每四周一次 有效性指标 11 虚弱状态与PFS和OS之间的相关性 筛选时 有效性指标 12 Ixazomib血浆浓度-时间数据 第1周期第1天给药后1和4小时，第1周期第8、15天给药前；第2和5周期第1、8天给药前；第3,4,6-10周期第1天给药前。 有效性指标 13 在后续每月一次访视时分级的PN事件的痊愈时间和改善时间 每4周一次，从随机化至1）PN缓解，2）开始二线替代性抗肿瘤治疗，或3）发生PD后6个月,以先发生者为准。 有效性指标

有 有

1	姓名	陈文明，医学博士	学位		职称	主任医师
	电话	010-85231000	Email	13910107759@163.com	邮政地址	北京市朝阳区工人体育场南路8号
	邮编	100020	单位名称	首都医科大学附属北京朝阳医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京朝阳医院	陈文明	中国	北京	北京
2	浙江大学第一医院	孟海涛	中国	浙江	杭州
3	上海长征医院	傅卫军	中国	上海	上海
4	北京大学第三医院	刘彦	中国	北京	北京
5	北京协和医院	李剑	中国	北京	北京
6	上海瑞金医院	李军民	中国	上海	上海
7	Centro de Educacion Medica e Investigaciones Clinicas	Dardo Riveros	阿根廷	Ciudad Autonoma de BuenosAires	Buenos Aires
8	Hospital Iturraspe	Daniel Bar	阿根廷	Santa Fe	Santa Fe
9	Sanatorio Allende	Gustavo Jarchum	阿根廷	Cordoba	Cordoba
10	Hospital Universitario Austral	Gustavo Kusminsky	阿根廷	Ciudad Autonoma de BuenosAires	Buenos Aires
11	Hospital Italiano de Buenos Aires	Dorotea Fantl	阿根廷	Ciudad Autonoma de BuenosAires	Buenos Aires
12	The Alfred Hospital	Andrew Spencer	澳大利亚	Victoria	Melbourne
13	Frankston Hospital	John Catalano	澳大利亚	Vic	Frankston
14	St Vincents Hospital Melbourne	Hang Quach	澳大利亚	Vic	Fitzroy
15	Klinikum Wels-Grieskirchen GmbH	Thomas Kuehr	奥地利	Wels	Wels
16	Paracelsus Medizinische Privatuniversitat	Richard Greil	奥地利	Salzburg	Salzburg
17	Medizinische Universitat Wien	Hermine Agis	奥地利	Wien	Wien
18	Cliniques Universitaires Saint-Luc	Marie-Christiane Vekemans	比利时	Brussels	Bruxelles
19	Mae de Deus Center – Hospital Giovanni Battista	Marcelo Zanella Capra	巴西	Rio Grande do Sul	Porto Alegre
20	Instituto de Ensino E Pesquisa Sao Lucas	Laura Garcia	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
21	Hospital Das Clinicas Da UFMG	Sergio Silva Araujo	巴西	Minas Gerais	Belo Horizonte
22	Liga Norte Riograndense Contra O Cancer	James Maciel	巴西	Rio Grande do Norte	Natal
23	Hospital Moinhos de Vento	Dani Laks	巴西	Rio Grande do Sul	Porto Alegre
24	Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo	Fernanda Seguro	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
25	Faculdade de Medicina Do ABC	Daniel Gomes Cubero	巴西	Sao Paulo	Santo Andre
26	Hospital Israelita Albert Einstein	Nelson Hamerschlak	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
27	Hospital Das Clinicas UFG	Danielle de Farias	巴西	Goias	Goiania
28	Hospital de Base Da Faculdade de Medicina de Sao Jose Do Rio Preto	Carlos Miguel	巴西	Sao Jose Do Rio Preto	Sao Jose Do Rio Preto
29	Liga Paranaense de Combate Ao Cancer	Eduardo Munhoz	巴西	Parana	Curitiba
30	Instituto Nacional de Cancer	Adriana Scheliga	巴西	Rio de Janeiro	Rio de Janeiro
31	Fundacao PIO XII	Iara Goncalves	巴西	Sao Paulo	Barretos
32	Hospital Da Cidade de Passo Fundo	Nicolas Lazaretti	巴西	Rio Grande do Sul	Passo Fundo
33	CEHON - Centro de Hematologia e Oncologia da Bahia Ltda	Edvan Crusoe	巴西	Bahia	Salvador
34	Hospital Santa Marcelina	Jose Salvador Oliveira	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
35	Fundacao Antonio Prudente Hospital A C Camargo	Garles Vieira	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
36	Hospital de Clinicas de Porto Alegre	Cristiane Weber	巴西	Rio Grande do Sul	Porto Alegre
37	Associacao Hospital de Caridade Ijui	Fabio Franke	巴西	Rio Grande do Sul	Ijui
38	Instituto Joinvilense de Hematologia E Oncologia	Gabriela Gastal	巴西	Santa Catarina	Joinville
39	Universidade de Caxias do Sul	Rita de Cassia Costamilan	巴西	Rio Grande do Sul	Caxias Do Sul
40	Universidade Estadual de Campinas	Gislaine Oliveira Duarte	巴西	Sao Paulo	Campinas
41	Hospital Amaral Carvalho	Ederson Mattos	巴西	Sao Paulo	Jau
42	Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ	Angelo Maiolino	巴西	Rio de Janeiro	Rio De Janeiro
43	HEMORIO - Unidade de Pesquisa Clinica	Antonio Guimaraes	巴西	Rio de Janeiro	Rio De Janeiro
44	Hospital Sirio Libanes	Celso Silva	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
45	Hospital Sao Lucas da PUCRS	Mariza Schaan	巴西	Rio Grande do Sul	Porto Alegre
46	Princess Margaret Hospital	Vishal Kukreti	加拿大	Ontario	Toronto
47	McGill University Health Center	Chaim Shustik	加拿大	Quebec	Montreal
48	William Osler Health Centre	Philip Kuruvilla	加拿大	Ontario	Brampton
49	Instituto Clinico Oncologico del Sur (ICOS)	Eduardo Yanez Ruiz	智利	Temuco	Temuco
50	Centro de Investigaciones Clinicas Vina del Mar	Christine Rojas Hopkins	智利	Vina Del Mar	Vina Del Mar
51	Instituto Nacional Del Cancer	Carmen Cao Pochintesta	智利	Santiago	Santiago
52	Hospital Pablo Tobon Uribe	Kenny Galvez	哥伦比亚	Antioquia	Medellin
53	Instituto Nacional de Cancerologia Columbia	Carlos Bermudez	哥伦比亚	Cundinamarca	Bogota
54	Hospital Universitario San Ignacio	Maria Herrera	哥伦比亚	Distrito Capital de Bogota	Bogota
55	University Klinichki Bolnicki Centar Zagreb	Damir Nemet	克罗地亚	Zagreb	Zagreb
56	Clinical Hospital Dubrava	Vlatko Pejsa	克罗地亚	Grad Zagreb	Zagreb
57	Fakultni nemocnice Brno	Ludek Pour	捷克	Brno	Brno
58	Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady	Evzen Gregora	捷克	Praha, hlavni mesto	Prague
59	Vseobecna fakultni nemocnice v Praze	Ivan Spicka	捷克	Praha 2	Praha 2
60	Fakultni nemocnice Olomouc	Vlastimil Scudla	捷克	Olomouc	Olomouc
61	Fakultni nemocnice Ostrava	Roman Hajek	捷克	Ostrava	Ostrava
62	Fakultni nemocnice Hradec Kralove	Vladimir Maisnar	捷克	Kralovehradecky kraj	Hradec Kralove
63	Regionshospitalet Holstebro	Robert Schou Pedersen	丹麦	Holstebro	Holstebro
64	Odense Universitetshospital	Niels Abildgaard	丹麦	Odense	Odense
65	Arhus Universitetshospital Arhus Sygehus	Niels Andersen	丹麦	Aarhus	Aarhus
66	Herlev Hospital	Carsten Helleberg	丹麦	Herlev	Herlev
67	CHRU Lille	Thierry Facon	法国	Lille	Lille
68	Universitatsklinikum Essen	Jan Durig	德国	Nordrhein-Westfalen	Essen
69	Pius Hospital Oldenburg	Frank Griesinger	德国	Niedersachsen	Oldenburg
70	Charite - Universitatsmedizin Berlin	Igor Blau	德国	Berlin	Berlin
71	Universitat Des Saarlandes	Michael Pfreundschuh	德国	Saarland	Homburg
72	Klinikum rechts der Isar der Technischen Universitat Munchen	Florian Bassermann	德国	Munchen	Munchen
73	Schwarzwald Baar Klinkum Villingen-Schwenningen GmbH	Christof Burkart	德国	Baden-Wurttemberg	Villingen-Schwenningen
74	LMU Klinikum der Universitat Munchen	Helmut Ostermann	德国	Bayern	Munchen
75	Georgios Papanikolaou General Hospital of Thessaloniki	Achilleas Anagnostopoulos	希腊	Thessaloniki	Thessaloniki
76	University General Hospital of Ioannina	Evangelos Briasoulis	希腊	Ioannina	Ioannina
77	University of Athens Medical School - Regional General Hospital Alexandra	Meletios-Athanasios Dimopoulos	希腊	Attiki	Athens
78	Evangelismos General Hospital of Athens	Sosana Delimpasi	希腊	Athens	Athens
79	University General Hospital of Larissa	Georgios Vassilopoulos	希腊	Larissa	Larissa
80	Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont	Arpad Illes	匈牙利	Debrecen	Debrecen
81	Semmelweis Egyetem	Zsolt Nagy	匈牙利	Budapest	Budapest
82	Szegedi Tudomanyegyetem Szent-Gyorgyi Albert Klinikai Kozpont	Zita Borbenyi	匈牙利	Szeged	Szeged
83	Rabin Medical Center	Hila Magen-Nativ	以色列	Petah-Tivka	Petah-Tivka
84	Meir Medical Center	Izhar Hardan	以色列	Kfar Saba	Kfar Saba
85	Tel Aviv Sourasky Medical Center	Yael Cohen	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
86	Baruch Padeh Poriya Medical Center	Shay Yeganeh	以色列	Tiberias	Tiberias
87	Hadassah University Hospital Ein Kerem	Dina Ben-Yehuda	以色列	Jerusalem	Jerusalem
88	Bnai Zion Medical Center	Tamar Tadmor	以色列	Haifa	Haifa
89	Chaim Sheba Medical Center	Arnon Nagler	以色列	Ramat Gan	Ramat Gan
90	Soroka University Medical Centre	Ory Rouvio	以色列	Beer Sheva	Beer Sheva
91	Assuta Medical Centers	Ofer Shpilberg	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
92	Azienda Ospedaliera Citta della Salute e della Scienza di Torino	Sara Bringhen	意大利	Torino	Torino
93	Ospedale Santa Maria Delle Croci	Claudia Cellini	意大利	Ravenna	Ravenna
94	Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana	Mario Petrini	意大利	Toscana	Pisa
95	AORN A Cardarelli	Felicetto Ferrara	意大利	Campania	Napoli
96	ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda - Presidio Ospedaliero Ospedale Niguarda Ca' Granda	Anna Maria Cafro	意大利	Lombardia	Milano
97	Ospedale Casa Sollievo Della Sofferenza IRCCS	Nicola Cascavilla	意大利	Puglia	San Giovanni Rotondo
98	Azienda Ospedaliera S Maria Di Terni	Anna Marina Liberati	意大利	Umbria	Terni
99	Ospedale Infermi di Rimini	Patrizia Tosi	意大利	Emilia-Romagna	Rimini
100	IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino Istituto Nazionale Per La Ricerca Sul Cancro	Marco Gobbi	意大利	Liguria	Genova
101	Azienda Ospedaliero Universitaria Di Bologna - Policlinico S Orsola Malpighi	Michele Cavo	意大利	Emilia-Romagna	Bologna
102	Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi	Alberto Bosi	意大利	Firenze	Firenze
103	Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma	Nicola Giuliani	意大利	Parma	Parma
104	Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele	Francesco Di Raimondo	意大利	Sicilia	Catania
105	Japanese Red Cross Medical Center	Kenshi Suzuki	日本	Tokyo	Shibuya-ku
106	Niigata Cancer Center Hospital	Takaaki Chou	日本	Niigata	Niigata-city
107	Toyohashi Municipal Hospital	Isamu Sugiura	日本	Aichi	Toyohashi
108	Kobe City Medical Center General Hospital	Takayuki Ishikawa	日本	Hyogo	Kobe-City
109	National Hospital Organization Okayama Medical Center	Kazutaka Sunami	日本	Okayama