登记号	CTR20160588
相关登记号	CTR20160320；CTR20160097；CTR20160205；CTR20160103
药物名称	Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液）
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期食管癌的二线治疗
试验专业题目	一项在一线标准治疗后发生进展的晚期/转移性食管癌中比较Pembrolizumab与化疗二线治疗的III期、随机、开放性研究
试验通俗题目	一项比较Pembrolizumab与化疗二线治疗晚期食管癌的III期研究
试验方案编号	KEYNOTE-181；05	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	李明辉	联系人座机	010-58609305	联系人手机号
联系人Email	ming.hui.li1@merck.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区容达路21号楼L2-13层	联系人邮编	100012

在既往一线标准治疗后发生疾病进展的晚期/转移性食管腺癌或鳞癌或胃食管交界部 Siewert I型腺癌的受试者中，比较pembrolizumab与研究者选择的化疗（紫衫醇或多西他赛或伊立替康）的疗效与安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 愿意并能够签署参与试验的知情同意书。受试者可能还将签署未来生物医学研究的同意书。但是，不参与未来生物医学研究的受试者也可参与主体试验。 2 签署知情同意书当日已年满18周岁（或当地法规要求的年龄，以较大的一项为准）。 3 经组织学或细胞学确认诊断为食管腺癌或鳞癌，或Siewert I型 EGJ腺癌（定义为，食管下部腺癌，其中心位置位于解剖学EGJ以上1 cm至5 cm范围内）。a. Siewert I型EGJ腺癌、且肿瘤HER-2/neu阴性的受试者符合入选标准。肿瘤HER-2/neu阳性的受试者或肿瘤总体未知的受试者需要匹配以下条件：i. 如果HER-2/neu阳性，受试者必须有在含曲妥珠单抗治疗中发生疾病进展的记录。ii. 肿瘤状态未知的受试者必须在本地测定其HER-2/neu状态。如果HER-2/neu阴性，受试者将符合入选标准。如果HER-2/neu阳性，受试者必须有在含曲妥单抗珠治疗中发生疾病进展的记录。 4 患有转移性疾病或局部晚期不可切除疾病。存在相邻器官直接侵犯（如主动脉或气管）的受试者（T4b疾病）应在入组前密切评估出血风险，并需在入组前咨询申办方。 5 寿命预期超过3个月。 6 基于RECIST 1.1，当地研究中心研究者/影像学评估确定有可测量疾病。位于既往放疗区域内的病灶如果证实出现进展且认为根据RECIST 1.1标准病灶可测量，则可将其视作靶病灶。注：对于同一受试者，在整个研究过程中应采用相同的图像采集和处理参数。 7 东部肿瘤学协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。 8 既往接受过一线标准治疗，有证据显示发生影像学或临床疾病进展。本研究仅入组二线受试者。二线受试者定义为在一线治疗时接受至少一剂标准治疗期间或之后出现进展的受试者。a. 疾病进展应通过CT扫描证实。在特定情况下，疾病进展的临床证据，如任何新的恶性积液或恶性积液加重（通过超声记录显示），并且被病理学标准（组织学和/或细胞学）证实也可接受。b. 对于以根治性为目的的治疗，包括采用标准治疗药物而进行新辅助/辅助化疗或放化疗或根治性放化疗，如果治疗期间或治疗结束后6个月内出现疾病进展，则将视为一线治疗。c. 对于因毒性/无法耐受而变换一种或多种一线药物和/或降低剂量的情况，如研究者认为临床上恰当，则不会被视为新一线的治疗。 9 提供新获得样本或存档组织样本，用于瘤内免疫相关GEP分析和免疫组化分析确定PD-L1。首选新获得的组织。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的标本块优于切片。如果提交（归档或新获得）的样本不充分，将需要再次提供样本。针对本研究的目的，新获得的组织是指最后一线治疗和研究药物首次给药之间采集的组织。a. 受试者随机分入研究前，需要由中心实验室确认肿瘤组织样本的充足性。如果提交了多份肿瘤样本，中心实验室在受试者入组前须确认至少一份样本充足。b. 无法获得新近取得样品（例如，无法取样，或由于受试者的安全问题）的受试者可提交存档保存的样品。c. 如果提供了新获得的组织，而存档组织样本可用，则也应予以提供，以支持在新获得组织与存档组织样本中评价免疫相关GEP评估结果与通过免疫组化进行的PD-L1分析的临床效用；但是，如果受试者提供了新获得的组织，而存档组织样本不可用或因其他原因不足以用于分析，受试者也不会因此从研究中排除。 10 依照方案表1中的定义，证明有充分的器官功能。 11 具有生育能力的女性受试者应在接受首次研究药物给药之前的72小时内呈尿液或血清妊娠试验阴性。如果尿液妊娠试验结果为阳性或无法确认为阴性，则要求进行血液妊娠试验。 12 整个研究期间至pembrolizumab末次给药后120天或至紫杉醇、多西他赛或伊立替康末次给药后180天，有生育能力的女性受试者必须愿意采取本方案避孕章节中列出的充分避孕措施。注意：如果禁欲是受试者平常的生活方式和优先选用的避孕方法，则可接受禁欲作为避孕方法。 13 从研究治疗首次给药至pembrolizumab末次给药后120天或至紫杉醇、多西他赛或伊立替康末次给药后180天，有生育能力的男性受试者必须同意采取本方案避孕章节中列出的充分避孕措施，而且不允许捐精。注意：如果禁欲是受试者平常的生活方式和优先选用的避孕方法，则可接受禁欲作为避孕方法。
排除标准	1 当前正在参与临床研究或接受研究治疗，或者治疗首次给药前4周内参与过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械。注：已进入一种试验性研究随访期的受试者自前一种试验性药物或器械末次应用后4周可参与本研究。 2 在之前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身性治疗。 3 诊断为免疫缺陷或试验治疗首次给药前7天内正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法。向申办方咨询之后，使用生理剂量的皮质类固醇可能可以被批准。 4 已知存在有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 5 研究第1天之前2周内接受过抗肿瘤单克隆抗体（mAb）、化疗、靶向小分子治疗或放疗。规定的2周间隔为既往治疗末次给药和Pembrolizumab首次给药间的最短时间间隔。受试者在既往治疗末次给药后2周内不可接受研究药物。但是，如果临床上需要且既往治疗和研究治疗间可能存在不良的相互作用，则可能需要2周以上的间隔。受试者必须从先前给予的药物造成的不良事件中恢复至基线毒性等级或恢复至1级或小于招募前等级。注：发生≤ 2级神经病或≤ 2级脱发的受试者例外，这些受试者符合本研究入选标准。注：如果受试者接受过重大手术，则在开始治疗之前其手术干预所造成的毒性反应和/或并发症必须充分恢复。 6 既往接受过免疫疗法（包括抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物）或者受试者之前参与过默沙东公司的Pembrolizumab（MK-3475）临床试验。 7 既往对另一种单克隆抗体（mAb）治疗表现出重度超敏反应。 8 在接受1线以上的治疗期间或之后，有证据显示出现客观的影像学或临床疾病进展。 9 已知存在过去5年内出现进展或需要活性治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括已根治的皮肤基底细胞和鳞状细胞癌，和/或根治性切除的宫颈原位癌和/或乳腺癌，以及原位或粘膜内咽癌 10 Pembrolizumab的计划开始用药时间前30天内接种过活疫苗。注：允许接受针对季节性流感的注射用灭活病毒疫苗；但是不允许接受鼻内接种的减毒活流感疫苗（例如Flu - Mist）。 11 有可能混淆试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室值异常，或研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益。 12 已知存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。如果当地卫生当局未强制要求，则不要求进行HIV检测。 13 具有乙肝的已知病史或检测呈阳性（乙肝表面抗原阳性）或已知活动性丙肝（检测到丙肝病毒RNA或丙肝抗体）。除非当地卫生当局强制性要求，否则不需要进行肝炎检测。 14 具有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎。 15 有需要全身性治疗的活动性感染。 16 已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病或药物滥用疾病。 17 从筛选访视开始，至Pembrolizumab末次给药后120天或至紫杉醇、多西他赛或伊立替康末次给药后180天，处于妊娠期或哺乳期，或预计在试验的预期持续期内受孕的女性受试者，或使其伴侣怀孕的男性受试者。 18 已知对预先选定的化疗药物（即，紫杉醇、多西他赛或伊立替康）或其制剂中的任何成分有变态反应、超敏反应或禁忌症。 19 研究治疗首次给药前约2个月内，体重减少>10%。 20 体格检查发现存在临床显著的腹水或胸腔积液。（注意：允许存在仅可通过影像学检查发现的少量腹水。）

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液） 用法用量:注射液；规格100mg/4ml；静脉输注；在第一天给药，一天一次，每次200mg，每3周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性，至多给药35个周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:紫杉醇注射液；英文名：Paclitaxel Injection；商品名：安素泰 用法用量:注射液；规格30mg/5ml/支；静脉输注；在第1，8，15天给药，一天一次，每次80-100 mg/m2，每四周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性 2 中文通用名:多西他赛注射液；英文名：Docetaxel Injection；商品名：泰索帝 用法用量:注射液；规格20mg/0.5ml/支；静脉输注；在第一天给药，一天一次，每次75 mg/m2；每三周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性 3 中文通用名:盐酸伊立替康注射液；英文名：Irinotecan Hydrochloride Injection；商品名：开普拓 用法用量:注射液；规格0.1g/5ml/支；静脉输注；在第一天给药，一天一次，每次180 mg/m2；每两周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期 研究开始约24个月之后 有效性指标 2 总生存期 1. 研究开始约24个月之后 2. 研究开始约32个月之后 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率 研究开始约24个月之后 有效性指标 2 不良事件的发生率和严重程度 1. 研究开始约24个月之后 2. 研究开始约32个月之后 安全性指标

有 有

1	姓名	沈琳，医学硕士	学位		职称	主任医师
	电话	13911219511	Email	lin100@medmail.com.cn	邮政地址	北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院	张俊	中国	上海市	上海市
3	中国人民解放军总医院	白莉	中国	北京市	北京市
4	江苏省肿瘤医院	陈嘉	中国	江苏省	南京市
5	浙江大学医学院附属第二医院	袁瑛	中国	浙江省	杭州市
6	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
7	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
8	安徽省立医院	孙玉蓓	中国	安徽省	合肥市
9	青岛大学附属医院	赵园园	中国	山东省	青岛市
10	中国医学科学院北京协和医院	白春梅	中国	北京市	北京市
11	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
12	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
13	福建省肿瘤医院	杨建伟	中国	福建省	福州市
14	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
15	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
16	浙江邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
17	福建协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
18	湖南省肿瘤医院	殷先利	中国	湖南省	长沙市
19	复旦大学附属肿瘤医院	常建华	中国	上海市	上海市
20	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
21	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
22	Hospital Municipal de Gastroenterologia Dr. Bonorino Udaondo	Mendez	阿根廷	CABA	CABA
23	Sanatorio de la Mujer	Nasurdi	阿根廷	Rosario	Rosario
24	Centro de Investigaciones Clinicas - Clinica Viedma	Kowalyszyn	阿根廷	Viedma	Viedma
25	Centro de Investigacion Pergamino S.A.	Kahl	阿根廷	Pergamino	Pergamino
26	Instituto Medico Alexander Fleming	O Connor	阿根廷	Buenos Aires	Buenos Aires
27	Peter MacCallum Cancer Institute [Melbourne Australia]	Michael	澳大利亚	VIC	East Melbourne
28	The Alfred Hospital	Haydon	澳大利亚	Melbourne	Melbourne
29	Princess Alexandra Hospital	OByrne	澳大利亚	QLD	Woolloongabba
30	The Queen Elizabeth Hospital	Price	澳大利亚	Woodville South	Woodville South
31	St John of God Subiaco Hospital	Dean	澳大利亚	Perth	Perth
32	Royal North Shore Hospital	Clarke	澳大利亚	St Leonards	St Leonards
33	Blacktown Hospital	Nagrial	澳大利亚	Blacktown	Blacktown
34	Hospital da Cidade de Passo Fundo - Centro de Pesquisa em Oncologia	Schlittler	巴西	Passo Fundo	Passo Fundo
35	Instituto do Cancer de Sao Paulo - ICESP	Pfiffer	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
36	Hospital de Base de Sao Jose do Rio Preto	Girotto	巴西	Sao Jose do Rio Preto	Sao Jose do Rio Preto
37	Ensino e Terapia de Inovasao Clinica Amo-Etica	Araujo	巴西	Salvador	Salvador
38	CEPON - Centro de Pesquisas Oncologicas	Matsuda	巴西	Florianopolis	Florianopolis
39	Oncosite	Franke	巴西	RS	Ijui
40	Centre Hospitalier de l Universite de Montreal - CHUM	Tehfe	加拿大	QC	Montreal
41	McGill University Health Centre	Alcindor	加拿大	QC	Montreal
42	Princess Margaret Cancer Centre	Jang	加拿大	ON	Toronto
43	Administradora Country S.A.	Ortiz	哥伦比亚	Cundinamarca	Bogota
44	Oncologos del Occidente S.A.	Rojas-Uribe	哥伦比亚	Manizales	Manizales
45	Fakultni nemocnice Hradec Kralove	Vosmik	捷克	Hradec Kralove	Hradec Kralove
46	Masarykuv onkologicky ustav	Obermannova	捷克	Brno	Brno
47	Fakultni Nemocnice Olomouc	Melichar	捷克	Olomouc	Olomouc
48	FN Brno	Kral	捷克	Brno	Brno
49	Odense Universitetshospital	Pfeiffer	丹麦	Odense	Odense
50	Rigshospitalet	Baeksgaard	丹麦	Copenhagen	Copenhagen
51	AS Ida - Tallinna Keskhaigla	Esko	爱沙尼亚	Tallinn	Tallinn
52	SA Pohja-Eesti Regionaalhaigla	Elme	爱沙尼亚	Tallinn	Tallinn
53	SA Tartu Ulikooli Kliinikum	Joonsalu	爱沙尼亚	Tartu	Tartu
54	Kuopion Yliopistollinen Sairaala	Tuomisto-Huttunen	芬兰	Kuopio	Kuopio
55	HYKS Syopatautien klinikka	Soveri	芬兰	Helsinki	Helsinki
56	TAYS Syopatautien klinikka	Salminen	芬兰	Tampere	Tampere
57	TYKS T-sairaala Syopatautien pkl	Ristamaki	芬兰	Turku	Turku
58	Centre Oscar Lambret	Adenis	法国	Lille	Lille
59	CHU Toulouse- Hopital Rangueil	Guimbaud	法国	Toulouse Cedex 9	Toulouse Cedex 9
60	Institut Mutualiste Montsouris	Louvet	法国	Paris	Paris
61	Hopital Europeen Georges Pompidou	Taieb	法国	Paris	Paris
62	Centre Leon Berard	Fouchardiere	法国	Lyon	Lyon
63	Hopital La Timone	Seitz	法国	Marseille	Marseille
64	CHU de Besancon	Borg	法国	Besancon	Besancon
65	CHU Brest - Institut de Cancerologie et d Hematologie	Metges	法国	Brest	Brest
66	Hopital Prive Jean Mermoz	Artru	法国	Lyon	Lyon
67	Institut Gustave Roussy	Hollebecque	法国	Villejuif	Villejuif
68	Centre Rene Gauducheau ICO	Bennouna	法国	Saint Herblain	Saint Herblain
69	Universitaetsklinikum Leipzig	Lordick	德国	Leipzig	Leipzig
70	Kliniken Essen Mitte	Stahl	德国	Essen	Essen
71	Queen Mary Hospital	Kwong	中国	Hong Kong	Hong Kong
72	Queen Elizabeth Hospital [Hong Kong, China]	Yau	中国	Kowloon-Hong Kong	Kowloon-Hong Kong
73	St James Hospital	Cuffe	爱尔兰	Dublin	Dublin
74	Adelaide and Meath Hospital, Dublin	McDermott	爱尔兰	Dublin	Dublin
75	Sourasky Medical Center (Ichilov) - Oncology Clinic	Geva	以色列	Tel-Aviv	Tel-Aviv
76	Seconda Universita degli Studi di Napoli	Vita	意大利	Napoli	Napoli
77	Istituto Oncologico Veneto	Chiarion-Sileni	意大利	Padova	Padova
78	Aichi Cancer Center Hospital	Muro	日本	Aichi	Nagoya
79	Ibaraki Prefectural Central Hospital	Amagai	日本	Ibaraki	Kasama
80	National Cancer Center Hospital East	Kojima	日本	Chiba	Kashiwa
81	Kindai University Hospital	Tamura	日本	Osaka	Osakasayama
82	National Hospital Organization Shikoku Cancer Center	Nishina	日本	Ehime	Matsuyama
83	Gifu University Hospital	Yoshida	日本	Gifu	Gifu
84	Kumamoto University Hospital	Baba	日本	Kumamoto	Kumamoto
85	National Hospital Organization Kyushu Cancer Center	Esaki	日本	Fukuoka	Fukuoka
86	National Cancer Center Hospital	Kato	日本	Tokyo	Tokyo
87	Chiba Cancer Center	Minashi	日本	Chiba	Chiba
88	Saitama Cancer Center	Hara	日本	Saitama	Kitaadachi-gun
89	Osaka Medical College Hospital	Gotoh	日本	Osaka	Takatsuki
90	The Cancer Institute Hospital of JFCR	Chin	日本	Tokyo	Tokyo
91	Kanagawa Cancer Center	Ogata	日本	Kanagawa	Yokohama
92	Niigata Cancer Center Hospital	Nakagawa	日本	Niigata	Niigata
93	Kyushu University Hospital	Baba	日本	Fukuoka	Fukuoka
94	University of Tsukuba Hospital	Moriwaki	日本	Ibaraki	Tsukuba
95	Kyorin University Hospital	Nagashima	日本	Tokyo	Mitaka
96	Shizuoka Cancer Center	Tsushima	日本	Shizuoka	Sunto-gun
97	Chiba University Hospital	Matsubara	日本	Chiba	Chiba
98	Hokkaido University Hospital	Komatsu	日本	Hokkaido	Sapporo
99	Osaka University Hospital	Satoh	日本	Osaka	Suita
100	St. Marianna University School of Medicine Hospital	Nakajima	日本	Kanagawa	Kawasaki
101	Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Diseases	Ishihara	日本	Osaka	Osaka
102	Keio University Hospital	Hamamoto	日本	Tokyo	Tokyo
103	Hospital Universiti Kebangsaan Malaysia	Ismail	马来西亚	Kuala Lumpur	Cheras
104	Hospital Sultan Ismail	Myat	马来西亚	Johor Bahru	Johor Bahru
105	University Malaya Medical Centre, Department of Medicine	Phua	马来西亚	Lembah Pantai	Kuala Lumpur
106	Instituto Nacional de Cancerologia	Calderillo Ruiz	墨西哥	Mexico City	Mexico City
107	Medica Sur, S.A.B. de C.V.	Rodriguez Cid	墨西哥	Mexico	Mexico
108	AMC	Laarhoven	荷兰	Amsterdam	Amsterdam
109	Universitair Medisch Centrum Utrecht	Haj Mohammad	荷兰	Utrecht	Utrecht
110	Oslo Universitetssykehus HF	Hjortland	挪威	Oslo	Oslo
111	Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas	Castro	秘鲁	Surquillo	Surquillo
112	Instituto Portugues de Oncologia Do Porto Francisco Gentil, E.P.E.	Ferreira	葡萄牙	Porto	Porto
113	Hospital da Luz	Rodrigues	葡萄牙	Lisboa	Lisboa
114	Inst. Portugues de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, EPE	Freire	葡萄牙	Lisboa	Lisboa
115	Centro Hospitalar e Universitario de Coimbra	Barros	葡萄牙	Coimbra	Coimbra
116	Scientific-Clinical Center of Oncology and Neurology	Lantsukhay	俄罗斯	Novosibirsk	Novosibirsk
117	Tomsk Scientific Research Institute of Oncology	Afanasyev	俄罗斯	Tomsk	Tomsk
118	Clinical Research Center of specialized types medical care (Oncology)	相关推荐 美国治疗医生 美国治疗药品 日本治疗药品 治疗医院 梅奥诊所 美国最佳医院荣誉榜第1名 克利夫兰诊所 美国最佳医院荣誉榜第2名 约翰霍普金斯医院 美国最佳医院荣誉榜第3名 麻省总医院 美国最佳医院荣誉榜第4名 密歇根大学医院 美国最佳医院荣誉榜第5名 倉敷中央医院 日本综合排名第1名 順天堂医院 日本综合排名第2名 藤田医科大学医院（原藤田保健大学医院) 日本综合排名第3名 北里大学医院 日本综合排名第4名 東京医科大学医院 日本综合排名第5名 新药特效药 赫赛汀 凯特鲁达 依替膦酸二钠 连翘 伊班膦酸钠 L-精氨酸 伦蒂南 伴侣 Ogivri（静脉注射） Ontruzant（静脉注射） 前沿医讯 是什么导致癌症？要了解的9个风险因素 食管癌的体征和症状 食道癌：您需要知道的五件事 免疫治疗，靶向药物，脑癌研究是癌症会议上的重点 食管癌的器官保留疗法 尽管食道癌治疗更快乐 身心干预专家如何帮助我们的癌症患者 食道癌：您应该知道的 MD Anderson医师为食道癌的器官保留疗法开创先河