登记号	CTR20160278
相关登记号
药物名称	达比加群酯胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	不明原因型栓塞性卒中
试验专业题目	随机双盲研究，旨在评估达比加群酯与乙酰水杨酸在卒中二级预防患者中的有效性和安全性
试验通俗题目	双盲研究评估达比加群酯对卒中二级预防的疗效和安全性
试验方案编号	1160.189	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	勃林格殷格翰临床试验信息公示组	联系人座机	+86-21-52883966	联系人手机号
联系人Email	MEDCTIDgroup.CN@boehringer-ingelheim.com	联系人邮政地址	中国上海市南京西路1601号越洋广场29楼	联系人邮编	200040

旨在证明在预防不明原因型栓塞性卒中患者卒中复发方面，达比加群 酯110或150mg（根据患者的年龄和肾功能，每日两次）的有效性优于ASA（每日一次，每次100mg）。本试验同时还描述了达比加群酯在这一方面的安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥60岁 或：年龄为18-59 且至少有1 项下列其他卒中危险因素：a) 轻度至中度心力衰竭，即根据过去6个月的超声心动图检查、放射 性核素或对比血管造影术记录，NYHA心功能分级≤3 级，伴随左 心室射血分数≤40%.b) 糖尿病（1 型或2 型）.c) 需要抗高血压药物治疗的高血压.d) 卵圆孔未闭3，且未计划接受介入封堵术.e) 既往卒中或TIA（指标卒中发作前）.f) CHA2DS2-VASc评分≥3 2 2a)缺血性卒中，在脑CT1或MRI影像上有肉眼可见的脑部病灶。需排除腔隙性脑梗死，也就是病灶应位于大脑皮层，如病灶在皮层下病灶最大直径应大于1.5cm（如果在MRI弥散加权成像上测量应>2.0 cm）。采用CT 显影，通常要求在卒中发作后>24-48 小时延迟成像。2b)指标卒中必须满足下列条件之一：a. 随机分组前3 个月内患脑梗死（随机分组时mRS≤3）或b. 在年龄≥60 岁的患者中，随机分组前6 个月内患脑梗死（随机分组时 mRS ≤3）也可纳入，但至少应合并一项卒中复发风险因子 3 动脉成像或经颅多普勒超声2并未显示颅外或者颅内动脉硬化伴有急性缺 血区域3供血动脉管腔狭窄≥50% 4 通过≥20小时心脏监测4和自动节律检测，未发现持续时间5>6分钟的心 房颤动AF（在20小时内，单次发作或者多次发作的累积时间）。 5 根据《国际协调会议》（ICH）《药品临床试验质量管理规范》（GCP） 指南和当地当地法律和/或法规，患者必须提供知情同意书。
排除标准	1 随机分组时改良Rankin量表≥4，或者不能吞咽药物。 2 栓塞有心源性主要风险，比如：比如：a. 通过胸廓或经食管超声心电图检查证实，存在心内血栓，b. 阵发性1或永久性心房颤动AF，c. 心房扑动，d. 人工心脏瓣膜（二尖瓣的或主动脉的，生物的或机械的）e. 心房粘液瘤f. 其他心脏肿瘤，g. 中度或重度二尖瓣狭窄，h. 近期（ 3 根据研究者判断，需要接受抗凝药物治疗的任何指征 4 心房颤动AF病史（除非由可逆性原因引起，例如甲状腺功能亢进或酗酒， 并且已经永久消除） 5 其他特定的卒中病因（即，脑动脉炎或动脉夹层、有先兆/血管痉挛的偏 头痛、药物滥用） 6 在用于鉴定的神经影像上，存在原发性脑出血迹象 7 与出血风险增加有关的状况，比如：a) 上个月行大手术3（一个月后患者可能符合入选标准）b) 在接下来3 个月计划接受手术或介入治疗c) 眼内、脊椎、腹膜后或非创伤性关节内出血病史，除非根据研究者 判断，诱发因素已永久消除或修复（如，采取手术方式）d) 在过去6个月内发生胃肠道出血，除非根据研究者判断，病因已永久消除或修复（如，采取手术方式）；或者在过去30 天，内窥镜检查记录为胃十二指肠溃疡疾病。e) 出血性疾病或出血素质：如血小板减少症病史或筛选时血小板计数180 mmHg 和/或舒张压（DBP）>100 mmHg）h) 有颅内动脉瘤的病史（除非在研究入选前至少一年已通过切除或夹闭永久解决） 8 根据研究者的判断认为具有症状性非创伤性颅内出血病史并伴有再发风险 9 肾功能损伤，筛选时CrCl 估计值（通过Cockcroft-Gault 公式计算） 10 有超敏反应病史或者已知对达比加群酯或ASA 禁忌 11 已知在访视1治疗合并症（即除了指标ESUS卒中）需要ASA、氯吡格雷、双嘧达莫、双嘧达莫+ASA、普拉格雷、替卡格雷或噻氯匹定，已知在随机分组后需要连续双联抗血小板治疗。 12 已知需要采用甲氨蝶呤治疗时间≥15mg/周、酮康唑全身用药、伊曲康唑、泊沙康唑、环孢菌素、他克莫司、决奈达隆、利福平、苯妥英、卡马西平、圣约翰草或任何细胞毒性/骨髓抑制剂治疗。 13 根据研究者判断，患有与预后不良有关、可增加研究干预的不良反应风险或预期寿命（任何原因） 14 任何近期恶性肿瘤或放射疗法（≤6个月），除非恶性肿瘤为基底细胞癌且已完全切除。 15 具有下列特征的绝经前妇女（末次月经时间距离签署知情同意书≤1 年）哺乳期或怀孕， 或 有生育可能并且未使用可接受的避孕方法，或者在整个研究过程中 不打算继续使用这些避孕方法和/或不同意遵守本方案所要求的妊娠 试验。具有生育可能的女性必须准备好并且能够根据ICHM3(R2)(R15-5904)采用高效的避孕方式；当始终一致并正确地使用该指南所要求的避孕方式，则年失败率较低，即不到1%。在患者信息中提供了满足这些标准的避孕方法。 16 在筛选前14天内患者参与另一项试验，或者患者在筛选之时仍有其他研究产品的临床效应残留物。将不排除参与完全观察性研究的患者 17 对于研究期间访视或研究结束时的要求，研究者认为患者不能依从（例如，不能依从常规用药）。 18 研究者认为将妨碍患者安全参与研究的任何状况，如，将使结果评估复杂 化的其他神经系统疾病（如，重度痴呆，有跌倒的高度倾向，在这些情况下研究者认为患者的潜在出血风险超过了研究药物的潜在益处）。 19 活动性肝病，符合下列内容中的至少一项：a) 以往和持续性丙氨酸氨基转移酶（ALT(SGPT)）或天冬氨酸氨基转移 酶（AST (SGOT)）或碱性磷酸酶（AP）>3 倍正常值上限（ULN）和/或b) 已知活动性丙型肝炎（通过阳性丙型肝炎核糖核酸检测证明，采用灵 敏的聚合酶链反应（PCR）技术进行这项检测，比如罗氏检测仪或拜 耳TMA 检测试剂盒）c) 已知活动性乙型肝炎（HBs抗原+或抗HBcIgM+1） 和/或d) 已知活动性甲型肝炎。 20 重度葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏症 21 腔隙性卒中。大脑深部小深穿支动脉大小有限的腔隙性梗塞。大脑和小脑皮质未见该病灶。脑CT和MR成像显示病灶最大直径小于1.5cm或MRI弥散序列成像显示小于2.0cm。在多项病理学研究中，易发部位包括豆状核、丘脑、中央白质、内囊、卵圆中心、胼胝体、基底部和罕见的中脑、小脑和延髓。位于脑干背侧或外侧区的环状动脉而非深穿支动脉最大直径小于1.5cm或MRI弥散序列成像显示小于2.0cm的梗塞不是腔隙性梗塞（注：腔隙性卒中史并不排除在外）。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:达比加群酯片 英文名：Pradaxa 商品名：泰毕全 用法用量:片剂；规格110mg；口服，一日两次 每次一110mg，用药时程：连续用药共计48周。低剂量组。 2 中文通用名:达比加群酯片 英文名：Pradaxa 商品名：泰毕全 用法用量:片剂；规格150mg；口服，一日两次 每次一150mg，用药时程：连续用药共计48周。高剂量组。 3 中文通用名:达比加群酯片 英文名：Pradaxa 商品名：泰毕全 用法用量:片剂；规格150mg；口服，一日两次 每次一150mg，用药时程：连续用药共计48周。高剂量组。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:乙酰水杨酸片 英文名：ASA 商品名：阿司匹林 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一日一次 每次一100mg，用药时程：连续用药共计48周。 2 中文通用名:乙酰水杨酸片 英文名：ASA 商品名：阿司匹林 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一日一次 每次一100mg，用药时程：连续用药共计48周。 3 中文通用名:达比加群酯片（安慰剂）英文名：Pradaxa Placebo 用法用量:片剂；规格110mg；口服，一日两次 每次一110mg，用药时程：连续用药共计48周。低剂量组。 4 中文通用名:达比加群酯片（安慰剂） 英文名：Pradaxa Placebo 用法用量:片剂；规格150mg；口服，一日两次 每次一150mg，用药时程：连续用药共计48周。高剂量组。 5 中文通用名:乙酰水杨酸片安慰剂 英文名：ASA Placebo 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一日一次 每次一100mg，用药时程：连续用药共计48周。 6 中文通用名:达比加群酯片（安慰剂） 英文名：Pradaxa Placebo 用法用量:片剂；规格150mg；口服，一日两次 每次一150mg，用药时程：连续用药共计48周。高剂量组。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 首次卒中复发时间（缺血性、出血性或未分类的） 发生时 有效性指标 2 颅内出血 发生时 安全性指标 3 危及生命的出血 发生时 安全性指标 4 致命性出血 发生时 安全性指标 5 任何出血 发生时 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 关键次要有效性终点 a.缺血性卒中 b. 非致命性卒中、非致命性心肌梗死（MI）和心血管死亡的复合终 点 发生时 有效性指标 2 其他次要有效性终点（事件发生时间）： a.致残性卒中（改良Rankin 评分≥4，在卒中复发后3 个月确定） b.全因死亡 发生时 有效性指标 3 企业选择不公示

无 有

1	姓名	王拥军	学位		职称	神经内科主任
	电话	13911172565	Email	yongjunwang1962@gmail.com	邮政地址	北京市东城区天坛西里6号
	邮编	100050	单位名称	北京天坛医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京天坛医院	王拥军	中国	北京	北京
2	北京大学第三医院	樊东升	中国	北京	北京
3	北京医院	龚涛	中国	北京	北京
4	北京军区总医院	黄勇华	中国	北京	北京
5	吉林大学第一医院	冯加纯	中国	吉林	长春
6	中国人民解放军沈阳军区总医院	陈会生	中国	辽宁	沈阳
7	吉林市中心医院	王雪梅	中国	吉林	吉林
8	哈尔滨医科大学附属第二医院	王丽华	中国	黑龙江	哈尔滨
9	青岛大学附属第一医院	潘旭东	中国	山东	青岛
10	青岛市立医院	谭兰	中国	山东	青岛
11	复旦大学附属中山医院	汪昕	中国	上海	上海
12	复旦大学附属华山医院	董强	中国	上海	上海
13	同济大学附属同济医学院	聂志余	中国	上海	上海
14	上海长征医院	庄建华	中国	上海	上海
15	上海第一人民医院	吴云成	中国	上海	上海
16	浙江大学附属第二医院	楼敏	中国	浙江	杭州
17	邵逸夫医院	胡兴越	中国	浙江	杭州
18	杭州市第二人民医院	卢晓东	中国	浙江	杭州
19	温州医学院附属第一医院	张旭	中国	浙江	温州
20	东南大学附属中大医院	张志珺	中国	江苏	南京
21	南京鼓楼医院	徐运	中国	江苏	南京
22	徐州医学院附属医院	耿德勤	中国	江苏	徐州
23	南昌大学第二附属医院	殷小平	中国	江西	南昌
24	中南大学湘雅医院	肖波	中国	湖南	长沙
25	华中科技大学同济医学院附属同济医院	朱遂强	中国	湖北	武汉
26	中国人民解放军第三军医大学第三附属医院（大坪）	王延江	中国	重庆	重庆
27	厦门市第一医院	马琪林	中国	福建	厦门
28	广州医科大学第一附属医院	徐评议	中国	广东	广州
29	中国人民解放军广州军区总医院	刘雁	中国	广东	广州
30	暨南大学附属第一医院 广州华侨医院	徐安定	中国	广东	广州
31	广州中医药大学第一附属医院	吴智兵	中国	广东	广州
32	贵阳医学院附属医院	张艺凡	中国	贵州	贵阳
33	Royal Prince Alfred Hospital	Craig Anderson	澳大利亚	New South Wales	Camperdown
34	Box Hill Hospital	Chris Bladin	澳大利亚	Vitoria state	Box Hill
35	Royal Brisbane and Womens Hospital	Andrew Wong	澳大利亚	Vitoria state	Herston
36	Royal Melbourne Hospital	Stephen Davis	澳大利亚	Vitoria state	Parkville
37	Royal Adelaide Hospital	Tim Kleinig	澳大利亚	South Australia	Adelaide
38	Royal North Shore Hospital	Martin Krause	澳大利亚	New South Wales	St Leonards
39	Calvary Consulting Suites	Andrew Lee	澳大利亚	South Australia	Adelaide
40	St Vincents Hospital	Romesh Markus	澳大利亚	New South Wales	Darlinghurst
41	John Hunter Hospital	Mark Parsons	澳大利亚	New South Wales	New Lambton
42	Kanwal Medical Complex	Jonathan Sturm	澳大利亚	New South Wales	Kanwal
43	Nambour Hospital	Rohan Grimley	澳大利亚	Queensland	Nambour
44	Wellington Hospital	Jeremy Lanford	新西兰	Wellington	Wellington
45	UZ Leuven - Campus Gasthuisberg	Robin Lemmens	比利时	FlemishBrabant	Leuven
46	Cliniques Universitaires Saint-Luc	Andre Peeters	比利时	Bruxelles	Bruxelles
47	Universitair Ziekenhuis Gent	Dimitri Hemelsoet	比利时	gent	Gent
48	Cliniques Saint Joseph	Philippe Desfontaines	比利时	Liege	Liege
49	AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV	Sofie De Blauwe	比利时	West Flanders	Brugge
50	Cliniques Universitaires UCL de Mont Godinne	Patrice Laloux	比利时	West Flanders	Yvoir
51	AZ Groeninge	Frederik Vanhee	比利时	West Flanders	Kortrijk
52	Ziekenhuizen Gasthuiszusters Antwerpen	William Van Landegem	比利时	Flanders	Antwerpen
53	Marie Dominique Gazagnes	CHU Brugmann	比利时	Bruxelles	Brussel
54	Europaziekenhuizen Sint Elizabeth	Matthieu Rutgers	比利时	Bruxelles	Brussel
55	H Hartziekenhuis Roeselare Menen vzw	Marie Christine Hasenbroekx	比利时	West-Vlaanderen	Roeselare
56	Les Cliniques du Sud Luxembourg Vivalia	Georges Mairesse	比利时	Luxembourg	Arlon
57	Onze Lieve Vrouwziekenhuis	Marleen Vieren	比利时	Ulster	Aalst
58	Sint Trudo Campus St Jozef	Wouter De Vooght	比利时	Antwerp	Sint Truiden
59	AZ Heilige Familie	Eddy Mulleners	比利时	Antwerp	Rumst
60	University of Miami Miller School of Medicine	Sebastian Koch	美国	Florida	Miami
61	The Ohio State University Wexner Medical Center	Andrew Slivka	美国	Ohio	Columbus
62	Abbott Northwestern Hospital	Mark Young	美国	mini sota	Minneapolis
63	Truman Milling Jr	Seton Medical Center Austin	美国	Texas	Austin
64	Dan Gzesh	Abington Neurological Associates	美国	Pennsylvania	Willow Grove
65	Ruan Neurology Clinic and Research Center	Michael Jacoby	美国	Iowa	Des Moines
66	Steven Jeffrey Zuckerman MD	Steven Zuckerman	美国	Louisiana	Baton Rouge
67	Carol L Pappas MD PhD PA	Carol Pappas	美国	Florida	St Petersburg
68	University of South Florida	David Rose	美国	Florida	Tampa
69	University of Vermont Medical Center	Christopher Commichau	美国	Vermont	Burlington
70	Rhode Island Hospital	Brian Silver	美国	Rhode Island	Providence
71	Vero Neurology	Stuart Shafer	美国	Florida	Vero Beach
72	North Shore University Hospital	Jeffrey Katz	美国	New York	Manhasset
73	Neuroscience Center of Acadiana	Damon Patterson	美国	Louisiana	Lafayette
74	Associates in Neurology PSC	Gregory Anderson	美国	Kentucky	Lexington
75	Duke Medical Center	Larry Goldstein	美国	North Carolina	Durham
76	Houston Methodist Hospital	David Chiu	美国	Texas	Houston
77	Sparrow Clinical Research Institute	John Ip	美国	Michigan	Lansing
78	Texas Tech University Health Sciences Center El Paso	Paisith Piriyawat	美国	El Paso	El Paso
79	UHS Wilson Medical Center	Aamir Rasheed	美国	Tennessee	Johnson City
80	Northwestern Memorial Hospital	Richard Bernstein	美国	Illinois	Chicago
81	Central DuPage Hospital	Konstantin Dzamashvili	美国	Kansas	Winfield
82	Henry Ford Hospital	Angelos Katramados	美国	Michigan	Detroit
83	University of Massachusetts Medical School	Majaz Moonis	美国	Ohio	Worcester
84	Newton Wellesley Hospital	Guy Rordorf	美国	Massachusetts	Newton
85	Overlake Neuroscience Institute	Abhineet Chowdhary	美国	Nebraska	Bellevue
86	Massachusetts General Hospital	Aneesh Singhal	美国	Massachusetts	Boston
87	Texas Health Research and Education Institute	Samir Shah	美国	Texas	Dallas
88	University of Chicago Medical Center	James Brorson	美国	Illinois	Chicago
89	Community Hospital	Dinesh Kalra	美国	California	Munster
90	Guilford Neurologic Associates	Pramod Sethi	美国	North Carolina	Greensboro
91	University of Colorado Hospital	William Jones	美国	Colorado	Aurora
92	Renown Institute for Neurosciences	J Ivan Lopez	美国	Nevada	Reno
93	Westside Medical Associates of Los Angeles	Norman Lepor	美国	California	Beverly Hills
94	Community Clinical Research Center	Larry Blankenship Jr	美国	Alaska	Anderson
95	Glendale Adventist Medical Center	Lance Lee	美国	Alaska	Glendale
96	Tulane University Hospital and Clinic	Sheryl Martin Schild	美国	Louisiana	New Orleans
97	Alexandria Cardiology Clinic	Naseem Jaffrani	美国	Virginia	Alexandria
98	WA Foote Memorial Hospital d/b/a Allegiance Health-Allegiance Health Neurology	John Wald	美国	Mississippi	Jackson
99	Beth Israel Deaconess Medical Center	Magdy Selim	美国	Massachusetts	Boston
100	Essentia Institute of Rural Health	Ruth Thomson	美国	mini sota	Duluth
101	Duluth Clinic Ltd dba Essentia Health Duluth Clinic	Dimitrios Giannakidis	美国	mini sota	Duluth
102	Peacehealth Sacred Heart Medical Center	Elaine Skalabrin	美国	Illinois	Springfield
103	Neurologic Associates LTD	Franco Campanella	美国	Illinois	Palos Heights
104	The Burke Rehabilitation Hospital	Paquale Fonzetti	美国	New York	White Plains
105	Ochsner Clinic Foundation	Richard Zweifler	美国	Louisiana	Orleans
106	Florida Neurovascular Institute	Erfan Albakri	美国	Florida	Tampa
107	St. Alexius Medical Center	Farhan Tariq	美国	North Dakota	Bismarck
108	Barnes Jewish Hospital Washington University	Renee Van Stavern	美国	Missouri	St Louis
109	Rush University Medical Center	James Conners	美国	Illinois	Chicago
110	Southern California Permanente Medical Group	Navdeep Sangha	美国	California	Los Angeles
111	Bay Regional Medical Center d/b/a McLaren Bay Region	Daniel Lee	美国	Michigan	Bay City
112	University of Louisville	Kerri Remmel	美国	Kentucky	Louisville
113	Holzer Clinic LLC	Amanda Mack	美国	Ohio	Gallipolis
114	Associated Neurologists of Southern Connecticut P.C.	Srinath Kadimi	美国	California	Fairfield
115	WellStar Research Institute	Kumiko Owada	美国	Ohio	Marietta
116	Swedish Neuroscience Institute	Sheila Smith	美国	Ohio	Seattle
117	Oregon Health and Science University	Helmi Lutsep	美国	Oregon	Portland
118	Thomas Jefferson University	Maria Pineda	美国	Pennsylvania	Philadelphia
119	Thomas Jefferson University	Maria Pineda	美国	Pennsylvania	Philadelphia