登记号	CTR20160271
相关登记号	CTR20140332,
药物名称	德立替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期或转移性胃癌、肝细胞癌或鼻咽癌
试验专业题目	一项开放性Ib期研究，以确定局部晚期或转移性胃癌、肝细胞癌或鼻咽癌患者口服AL3810的安全性
试验通俗题目	局部晚期或转移性胃癌、肝癌或鼻咽癌患者的安全性试验
试验方案编号	CL1-80881-008	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2017-10-11	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	陈一星	联系人座机	021-20568903	联系人手机号	13770729182
联系人Email	yixing.chen@haihepharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张江高科技园区牛顿路421号	联系人邮编	201203

评价AL3810治疗局部晚期或转移性胃癌、肝细胞癌或鼻咽癌患者的安全性特征、疗效。确定局部晚期或转移性胃癌、肝细胞癌或鼻咽癌患者经口给药后AL3810及其潜在代谢产物的药代动力学（PK）概况确定AL3810的药效学（PD）概况。可选部分：对参与吸收/分布/代谢/排泄（ADME）的蛋白编码基因的患者间差异开展药物基因组学（PG）分析

试验分类	安全性	试验分期	其它 其他说明:Ib	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年满18周岁且不到70周岁的中国男性或女性患者。 2 预期寿命≥12周。 3 经病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者并局限于下列瘤种： - 胃腺癌及食管胃交界部腺癌； - 肝细胞癌（Child-Pugh A 级）； - 未分化的鼻咽癌； - 恶性胆系肿瘤(包括胆管癌和胆囊癌)； - 胸腺肿瘤（包括进展期或转移性胸腺瘤和胸腺癌）。 4 所有患者必须在筛选时提供至少5 张治疗前福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织切片（未染色片），新鲜活检或最近留档的原发或转移灶样本均可。 注：鼻咽癌不少于2 张肿瘤组织切片（未染色片） 5 常规治疗失败或已没有常规疗法。 6 已从既往癌症治疗相关的任何AE 中完全恢复（至≤ CTC AE 1 级，除外脱发和外周神经病变）。此前接受过奥沙利铂治疗的患者，外周神经病变需要恢复到CTCAE 2 级或以下）。 7 依据RECIST 标准（1.1 版）： - 胃腺癌：至少存在一个胃部以外的可测量病灶； - 肝细胞癌、鼻咽癌、恶性胆系肿瘤和胸腺肿瘤：至少存在一个可测量病灶 注：既往接受局部治疗的病灶，必须出现疾病进展的表现 (按照RECIST 1.1 版)，才可被选为靶病灶。 8 合适的造血功能和肝肾功能（筛选前14 天内未输血、未使用血制品及粒细胞集落 刺激因子治疗）： - 中性粒细胞绝对值（ANC） ≥ 1.5 × 109/L； - 血小板计数 ≥ 75 × 109/L； - 血红蛋白 ≥ 90 g/L； - 肌酐清除率> 50 mL/min（使用Cockcroft-Gault 公式计算，参见附录9）； - 尿蛋白 9 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1。 10 能够口服胶囊。 11 育龄期女性在首次服药前7 天内，血清或尿妊娠试验结果为阴性。育龄女性和男性必须同意在筛选期、研究期间和最后一剂研究药物治疗后90 天内使用可靠的避孕措施。绝经的定义为有连续≥12 个月的年龄相关性闭经，或子宫切除，或者双侧卵巢切除。 12 患者充分了解本研究并签署书面知情同意书（ICF），ICF 必须在任何研究特异性操作之前签署。
排除标准	1 同时或在首次服用AL3810 前4 周内处于其它干预性临床试验的治疗期。如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究），则可入选本研究；如果已处于干预性临床试验的生存随访期，也可入组本研究。 2 预期依从性差。 3 有症状的中枢神经系统（CNS）转移，且经既往手术或放疗和/或低剂量糖皮质激素治疗未得到控制；经放疗和/或低剂量糖皮质激素治疗临床症状稳定超过2 周的患者可以入组。 4 注：症状稳定包括颅内压升高症状缓解，即：头痛、恶心、呕吐等症状缓解；癫痫发作次数稳定或头痛症状可通过药物缓解。低剂量糖皮质激素是指：≤地塞米松4mg/天或具有同样抗炎效果的的其他类固醇类药物首次服用AL3810 前2 年内或同时患有其他恶性肿瘤，除外已得到有效控制的皮肤基底细胞癌、乳腺或宫颈原位癌或浅表性膀胱癌。纤维板层型肝细胞癌不可入组。 5 首次服用AL3810前4周内或药物5个半衰期内（以时间长者为准）接受过化疗、生物/靶向治疗或免疫药物（包括但不限于白介素和干扰素等）治疗等抗肿瘤药物治疗。 6 首次服用AL3810 前4 周内接受过贝伐珠单抗治疗。另外：曾接受过抗血管生成药的鼻咽癌患者不能入组。 7 鼻咽癌位于大血管5 mm范围内的患者 8 首次服用AL3810 前4 周内接受过广范围（范围25%及以上）放疗或在2 周内接受过限制范围姑息放疗的患者。对于肝细胞癌或恶性胆系肿瘤，在首次服用AL3810 前4 周内接受了局部治疗（包括局部靶向治疗）或者在首次服用AL3810 前6 个月内 （或5 个半衰期，取其中较短者）接受了放射性核素治疗。局部治疗包括但不限于：肝动脉栓塞治疗，肝动脉内化疗，射频消融，经皮酒精注射或冷冻消融。 9 首次服用AL3810 前4 周内接受过大手术的患者。 10 筛选期间同时患有严重的心血管疾病的患者，包括： - ≥II 级（NYHA 功能分级，附录7）或需要治疗的充血性心力衰竭； - 需要治疗的室性和/或室上性心律失常； - 重度传导紊乱（包括QTc 间期延长> 450msec [通过Fredericia 公式校正]、重度 心律失常史或家族性心律失常史[例如预激综合征]）； - 需要治疗的心绞痛； - 根据心脏超声（ECHO）或多门控探测扫描（MUGA）的评价，左心室射血分数（LVEF） 11 首次服用AL3810 前6 个月内曾患过具有临床意义或未得到控制的心脑血管疾病，包括不稳定型心绞痛、心肌梗死和脑卒中。 12 首次服用AL3810 前12 个月内发生过血栓栓塞（附录10）事件；或为此类事件高发风险的患者。 13 门静脉主干癌栓（超过1/2）或下腔静脉癌栓的患者。 14 正在接受华法林或其他口服抗凝剂治疗的患者；允许小剂量、非治疗性抗凝剂(例如小剂量华法林)预防导管内凝血。 15 首次服用AL3810 前7 天内接受大剂量阿司匹林(>325 mg/day)或其他已知的抑制血小板功能的非甾体类抗炎药治疗允许小剂量阿司匹林（≤100 mg/day）治疗 16 正在逐渐增加剂量或长期接受类固醇或其他免疫抑制剂全身治疗的患者。（>地塞米松4mg/天或具有同样抗炎效果的的其他类固醇类药物）。 17 HBV 或HCV 活动性感染患者和已知HIV 感染者。所有患者将在筛选期筛查HBV、HCV和HIV 感染情况。 HBsAg 阳性的受试者如HBV DNA 18 正在接受已知可延长QTc 间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗的患者。 19 筛选期的血清钾（K+）水平低于正常值下线。 20 首次服用AL3810 前7 天或者药物5 个半衰期（以时间长者为准）内接受过CYP2C8 和/或CYP3A4 强效抑制剂或CYP3A4 强效诱导剂（附录2），或研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者。 21 严重的胃肠道疾病，包括溃疡性结肠炎、肠道吸收障碍型的慢性腹泻、克罗恩氏病，或研究者认为的重大异常。或者既往有肠梗阻、肠穿孔、肠瘘史，或者有明显的胃肠道出血倾向的患者（痔疮出血除外）； 22 过去6 个月内发生过3 级出血事件的患者，或有过4 级出血事件史的患者不能入组。 23 已知具有临床意义的下丘脑-垂体轴、甲状腺和肾上腺疾病。激素替代治疗稳定的甲状腺功能低下除外。 24 需要全身性治疗的严重/活动性细菌、病毒或真菌感染。 25 同时伴有未控制的重度全身性疾病（例如未控制的糖尿病、中度及以上腹水、未控制的恶性胸腔积液或心包积液等）。 26 精神障碍或精神状态异常导致其不能理解知情同意书和/或执行方案。 27 研究者认为患者存在不稳定或可能影响其安全性或干扰AL3810 的评估的任何疾病或医学状态（如嗜铬细胞瘤，≥CTCAE Grade 2 肺纤维化等） 28 哺乳期女性。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:德立替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格10mg(批号DLS20150623);2.5mg(批号DLE20150623);口服,一天一次，起始剂量为10mg,可以2.5 mg的降幅降低剂量，最低可降低至5 mg。用药时程：连续给药28天为一个周期，根据研究者的判断，如果受试者临床获益，可持续给药直至出现疾病进展、毒性不可耐受、撤销知情同意书。 2 中文通用名:德立替尼胶囊 英文通用名:Lucitanib capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:2.5mg 用法用量:口服,起始剂量为10mg,可以2.5 mg的降幅降低剂量，最低可降低至5 mg。 用药时程:连续给药或给药三周停一周，28天为一个周期，根据研究者的判断，如果受试者临床获益，可持续给药直至出现疾病进展、毒性不可耐受、撤销知情同意书。 3 中文通用名:德立替尼胶囊 英文通用名:Lucitanib capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:2.5mg 用法用量:口服,起始剂量为10mg,可以2.5 mg的降幅降低剂量，最低可降低至5 mg。 用药时程:连续给药或给药三周停一周，28天为一个周期，根据研究者的判断，如果受试者临床获益，可持续给药直至出现疾病进展、毒性不可耐受、撤销知情同意书。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件、体格检查和实验室检查 整个临床试验期间 安全性指标 2 MUGA或心脏超声（ECHO）确定的LVEF 评价时间：将在基线和之后的每个周期使用超声心动图（ECHO）或MUGA扫描评价。 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 肿瘤疗效，包括客观缓解率（ORR）和临床受益率（CBR） 评价时间：在基线以及每8周进行评估直到疾病进展。 有效性指标 2 无进展生存期（PFS） 评价时间：从入组到确定疾病进展或死亡 有效性指标 3 PK特征 评价时间：在基线、第1个周期中，以及第2,3个周期开始时进行评价。 有效性指标 4 可溶性生长因子和其他生物标志物（活检得到的肿瘤细胞）（PD） 评价时间：在基线和第1个周期中进行评价。 有效性指标 5 药物基因组学 评价时间：基线时 有效性指标

无 有

1	姓名	秦叔逵	学位	医学博士	职称	主任医师/教授
	电话	025- 80864541	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-中国江苏省南京市杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	复旦大学附属肿瘤医院	曹军宁	中国	上海	上海
3	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
4	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东	广州
5	中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华	中国	广东	广州
6	北京307医院	徐建明	中国	北京	北京
7	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏	南京
8	上海东方医院	李进	中国	上海	上海

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2016-01-29
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2016-06-02
3	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-02-24
4	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-06-26
5	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-09-30
6	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-10-16

已完成

目标入组人数	国内: 60 ；
已入组人数	国内: 44 ；
实际入组总人数	国内: 44  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-08-18；
第一例受试者入组日期	国内：2017-08-30；
试验完成日期	国内：2019-05-31；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2020-12-30