登记号	CTR20160223
相关登记号
药物名称	注射用BEBT-908
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发难治淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病
试验专业题目	多中心、开放、评价注射用BEBT-908治疗复发难治淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病的 I期临床研究
试验通俗题目	BEBT-908治疗复发难治恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病的 I 期临床研究
试验方案编号	GBMT-908-P01	方案最新版本号	V2.0版
版本日期:	2017-09-11	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	江克刚	联系人座机	020-36657260	联系人手机号	18664786382
联系人Email	kjiang@bebettermed.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市高新技术产业开发区科学城鹰崖石路25号	联系人邮编	510663

主要目的：评价注射用BEBT-908治疗复发难治恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病患者的DLT和MTD以及2期研究推荐剂量（RP2D）； 次要目的：评价注射用BEBT-908治疗复发难治恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病患者的耐受性和安全性以及初步疗效；评价注射用BEBT-908的药代动力学； 探索性目的：评价注射用BEBT-908的药效学标记物与疗效和安全性的关系。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁且≤70岁，男女均可； 2 组织活检、骨髓检查和/或血液学检查证实为复发难治性恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤（MM）【剂量递增阶段】；(a.复发或难治性定义如下：慢性淋巴细胞白血病：至少经过 2 个化疗方案治疗无效的患者，且受试者不适合或拒绝进行移植；复发：患者达到 CR 或 PR，≥6 个月后 PD；难治：治疗失败（未获 CR/PR）或最后 1次化疗后<6 个月 PD；恶性淋巴瘤：至少接受过 2 个化疗方案后难治或复发；MM：复发或难治定义为至少接受 2 个化疗方案后复发或疾病进展（难治发生在上一个化疗过程中或最后一次用药后 60 天内）。 b.恶性淋巴瘤包括：B 细胞非霍奇金/霍奇金淋巴瘤、弥散性大 B 细胞淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤等。 c.如果受试者能够提供检查结果证实疾病性质且由研究者判断疾病性质没有发生改变，则不需要重新检查。) 组织活检证实为复发难治性非霍奇金恶性淋巴瘤【扩大入组阶段】。(复发或难治性定义为至少接受过 2 个化疗方案后难治或复发；) 3 具有可测量的病灶；(通过 CT 或 MRI 或 PET/PET-CT 进行病灶测量，受试者能够接受在疗效评价时可能进行骨髓穿刺活检或涂片。) 4 ECOG PS≤2； 5 器官功能水平必须符合下列要求： 骨髓【剂量递增阶段】：中性粒细胞绝对计数(ANC）≥1000/μL；血小板计数（PLT）≥100,000/μL；血红蛋白（HGB）≥9g/dL（如果近期骨髓活检或涂片证明肿瘤进展，ANC可以＜1000/μL，PLT可以＜100,000/μL）； 骨髓【扩大入组阶段】：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/μL；血小板计数（PLT）≥100,000/μL；血红蛋白（HGB）≥8g/dL； 肝功能：血清胆红素≤1.5×ULN或Gilbert综合征患者总胆红素<3.0×ULN而直接胆红素正常范围内；血清肌酐<1.5×ULN；ALT、AST或ALP≤2.5×ULN；有肝转移时，ALT、AST或ALP≤5×ULN； 6 非妊娠期妇女以及试验期间及试验结束后不考虑生育，或试验前已经对精子或卵细胞进行体外保存，或试验结束5年后根据生殖功能情况再考虑生育的男女受试者； 7 受试者经过全面的了解，愿意签署知情同意书。
排除标准	1 已知对研究药物或其任一赋形剂严重过敏; 2 因研究药物可能存在基因毒性﹑致突变﹑致畸作用，故应排除以下受试者： 试验前未进行精子或卵细胞体外保存而5年内计划再生育的男性和女性，除非后续研究证实生殖安全； 孕期或哺乳期妇女; 3 试验前受试者治疗情况： 入组前 3 个月内进行过骨髓移植治疗，入组前 3 周内进行过骨髓抑制性化疗或生物治疗，入组前 3 月内接受过影响本研究疗效评价的放疗，或对受试者骨髓功能造成影响的局部支持放疗【仅剂量递增阶段】； 入组前受试者曾接受任何持续性或间歇性的小分子靶向药物（PI3K 抑制剂或 mTOR 抑制剂或 HDAC 抑制剂）治疗（本研究剂量递增阶段的受试者若参加扩大入组阶段研究筛选，则不受本条排除标准限制）； 入组前 2 周内接受过任何造血细胞集落刺激因子治疗（如粒细胞集落刺激因子 G-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF）。(在入组前 2 个星期内开始接受促红细胞生成素或达依泊汀治疗的患者可入组；) 入组前 14 天内接受过大手术，或手术的副作用尚未稳定； 入组前 7 天内接受过糖皮质激素泼尼松每天>10mg（或同效药物）治疗；(如果用于治疗除淋巴瘤以外疾病，如类风湿关节炎、风湿性多肌痛、肾上腺皮质功能不全或哮喘，受试者可以接受最大剂量每天 10mg 的稳定剂量的糖皮质激素泼尼松；) 4 前次治疗（化疗或生物治疗）以后，存在持久的2级及以上毒性反应，入组时仍未稳定（脱发除外）; 具有显著的肾脏或肝脏功能障碍； 控制不佳的活动期乙肝或丙肝疾病； 5 受试者各器官系统情况： 血糖控制不佳的糖尿病； 严重的肺部疾病（CTCAE V4.03分级 III-IV级）； 活动期心脏疾病（纽约心脏协会分级III级和IV级）；(活动期心脏疾病包括以下任何一种：由心脏放射性核素扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）检测发现左室射血分数（LVEF）<45％；Fridericia 校正 QT 值（QTcF 间）> 450 毫秒（QTcF 公式）；不稳定型心绞痛；症状性心包炎；在过去 6 个月心肌梗死，有持久性心肌酶升高或 LVEF 功能测定时持续的区域左室壁的异常记录；有充血性心脏衰竭历史记录（纽约心脏病学会心功能分级 III-IV），有心肌病记录;) 具有显著的肾脏或肝脏功能障碍； 控制不佳的活动期乙肝或丙肝疾病；(筛查时必须对所有受试者进行乙肝/丙肝病史和风险因素的详细评估。在筛选所有阳性病史受试者，基于危险因素和先前乙肝/丙肝病毒感染的确认，需要进行乙肝病毒脱氧核糖核酸（DNA）和丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）定量检测，乙肝/丙肝受试者病毒复制量在正常范围内则可以入选本研究。） 原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或中枢神经系统淋巴瘤转移； 由研究者或心理医生判断有精神病史或情绪障碍；（包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍（I/II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头（立即做伤害他人的风险）、焦虑等级 3 级以上等；） 6 发生疾病转化（如Richter综合征、前淋巴细胞白血病等）； 7 合并应用引起QT间期延长或扭转性室速的药物； 8 存在活动期>CTCAE V4.03 2 级临床严重感染；已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性； 9 持续性腹泻（持续时间≥14 天）； 10 存在可能干扰本研究的其它需要治疗的活动恶性期肿瘤； 11 任何明显影响药代动力学参数的情况； 12 目前正在接受中度和强力的细胞色素P450（CYP）3A4同功酶抑制剂或诱导药物治疗；（允许弱 CYP3A 的抑制剂联合治疗） 13 正在参加其他临床试验； 14 任何不稳定的或可能危及受试者安全性及其对研究的依从性的状况； 15 研究者认为不适合采用此方案治疗的受试者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用BEBT-908 用法用量:粉针剂，25mg/瓶，静脉给药，根据体表面积计算给药量，用250ml 5%葡萄糖溶解，30±3min内输注。研究分为两个阶段：剂量递增阶段， “3+3”设计，起始剂量10mg/m2，受试者接受1次给药，观察6天，再接受同一剂量连续2周治疗，每周给药3次，停药1周，共28天。扩大入组阶段，根据剂量递增阶段研究数据，按肿瘤类型分3组，每组入组8-12例。 2 中文通用名:注射用BEBT-908 英文通用名:BEBT-908 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:25mg 用法用量:临用前取注射用EBT-908（西林瓶规格：25mg），用注射器加入 5%葡萄糖注射液至西林瓶中，测定容积为 20ml，混合溶解，使 BEBT-908 含量为 1.25mg/ml。根据体表面积计算给药剂量，用 5%葡萄糖注射液混匀稀释至 250ml，得澄清溶液。使用恒速输液 控制 30±3 分钟给药 用药时程:每周给药 3 次（隔天给药1次），连续 2 周，停药 1 周，共 21 天为一个周期 3 中文通用名:注射用BEBT-908 英文通用名:BEBT-908 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:25mg 用法用量:临用前取注射用EBT-908（西林瓶规格：25mg），用注射器加入 5%葡萄糖注射液至西林瓶中，测定容积为 20ml，混合溶解，使 BEBT-908 含量为 1.25mg/ml。根据体表面积计算给药剂量，用 5%葡萄糖注射液混匀稀释至 250ml，得澄清溶液。使用恒速输液 控制 30±3 分钟给药 用药时程:每周给药 3 次（隔天给药1次），连续 2 周，停药 1 周，共 21 天为一个周期 4 中文通用名:注射用BEBT-908 英文通用名:BEBT-908 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:25mg 用法用量:临用前取注射用EBT-908（西林瓶规格：25mg），用注射器加入 5%葡萄糖注射液至西林瓶中，测定容积为 20ml，混合溶解，使 BEBT-908 含量为 1.25mg/ml。根据体表面积计算给药剂量，用 5%葡萄糖注射液混匀稀释至 250ml，得澄清溶液。使用恒速输液 控制 30±3 分钟给药 用药时程:每周给药 3 次（隔天给药1次），连续 2 周，停药 1 周，共 21 天为一个周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无对照 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT） 2017年6月 安全性指标 2 最大耐受剂量（MTD） 2017年6月 安全性指标 3 2期研究推荐剂量（RP2D) 2017年6月 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性和耐受性（不良事件、严重不良事件、死亡的发生频率，生命体征、体格检查、ECG改变，ECOG评分，实验室检查指标） 2017年6月 安全性指标 2 初步抗肿瘤活性，包括：客观应答率（ORR），无进展生存期（PFS） 2017年6月 有效性指标 3 药代动力学：Tmax、Cmax、T1/2、AUC0-24h、AUC0-∞、Kel、MRT、Css_min、Css_max、Css_av、AUCss等； 2017年6月 安全性指标

无 有

1	姓名	周辉	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13975879796	Email	zhouhui9403@126.com	邮政地址	湖南省-长沙市-湖南省长沙市岳麓区桐梓坡路283号
	邮编	410006	单位名称	湖南省肿瘤医院

2	姓名	杨农	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	0731-88651269	Email	yangnong0217@163.com	邮政地址	湖南省-长沙市-岳麓区桐梓坡路283号
	邮编	410006	单位名称	湖南省肿瘤医院

3	姓名	徐平声	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	0731-84327458	Email	xups2004@126.com	邮政地址	湖南省-长沙市-湖南省长沙市开福区湘雅路87号
	邮编	410008	单位名称	中南大学湘雅医院

4	姓名	赵谢兰	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13707489198	Email	zhaox19198@163.com	邮政地址	湖南省-长沙市-湖南省长沙市开福区湘雅路87号
	邮编	410008	单位名称	中南大学湘雅医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南	长沙市
2	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南	长沙市
3	中南大学湘雅医院	徐平声	中国	湖南省	长沙市
4	中南大学湘雅医院	赵谢兰	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	湖南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2015-11-27
2	中南大学湘雅医院伦理委员会	同意	2016-07-07
3	湖南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-03-06
4	中南大学湘雅医院医学伦理委员会	同意	2018-03-16

已完成

目标入组人数	国内: 54 ；
已入组人数	国内: 32 ；
实际入组总人数	国内: 32  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-03-14；
第一例受试者入组日期	国内：2016-03-14；
试验完成日期	国内：2019-03-08；

序号	版本号	版本日期
1	V01	2019-08-28