一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20160220 |
| 相关登记号 |
CTR20160184,CTR20160196,CTR20160190,CTR20160192,CTR20160194, |
| 药物名称 |
甲苯磺酸多纳非尼片
曾用名:
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| 药物类型 |
化学药物
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌 |
| 试验专业题目 |
评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期/转移性RAIR-DTC有效性和安全性的多中心、随机、开放的Ⅱ期临床试验 |
| 试验通俗题目 |
评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的Ⅱ期临床试验 |
| 试验方案编号 |
RG01N-1271 |
方案最新版本号
|
4.0
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| 版本日期: |
2017-02-23 |
方案是否为联合用药 |
企业选择不公示 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：根据实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECIST V1.1），评价甲苯磺酸多纳非尼片不同给药剂量（0.3g BID和0.2g BID）治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的客观缓解率（ORR）。
次要目的：评价甲苯磺酸多纳非尼片不同给药剂量（0.3g BID和0.2g BID）治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的总生存时间（OS）、疾病进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）、无进展生存时间（PFS）；甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平的变化；受试者体内药代动力学特征；安全性和耐受性；受试者生活质量评分的变化。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
|
试验分期 |
II期
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设计类型 |
单臂试验
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| 随机化 |
随机化
|
盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
不限岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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年龄≥18岁，性别不限；
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2
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局部晚期或转移性甲状腺癌。
①局部晚期指TNM分期中的T4 AnyN M0；
②转移性指TNM分期中的AnyT AnyN M1；
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3
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经组织细胞学证实为分化型甲状腺癌：乳头状、滤泡状和Hurthle细胞；
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4
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随机化前14个月内出现疾病进展。
①疾病进展是指以RECIST V1.1标准确认的疾病进展。
②疾病进展在随机化之前的14个月内（≤14.0个月）。
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5
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存在至少1处可测量病灶。必须根据RECIST V1.1，通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）对病变进行测量。
①可测量病灶的定义：最长单径≥10mm的非淋巴病灶，或短径≥15mm的淋巴结病灶。
②既往外放疗或消融治疗后病灶，若根据RECIST V1.1已明确进展，且最长径≥10mm，亦可作为可测量的靶病灶。
③骨转移病灶（包括可识别的软组织成分）不作为可测量病灶。
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6
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RAI难治：清甲后，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）（>30mU/L）刺激状态时出现以下任一情况即可诊断为碘难治性甲状腺癌：
①至少有一个可测量病灶在131I治疗或扫描中表现为不摄碘。
②可测量病灶虽有碘摄取，但至少一个可测量病灶在上次131I治疗（剂量为3.7~7.4GBq或100~200mCi）后14个月内进展（经RECIST V1.1评价）。
③筛选前6个月内未进行放射性碘治疗，且累积131I剂量≥22GBq或600mCi。
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7
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不适合接受治疗性手术或放疗；
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8
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既往有脑转移病史的患者必须满足：已完成全脑放疗、立体定位放射手术或手术完全切除，在随机化前至少2周内已接受稳定剂量糖皮质激素治疗（最大剂量为每日16mg地塞米松或等效剂量），且在随机后可保持稳定剂量，未出现脑转移症状或硬膜下转移症状；
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9
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TSH抑制治疗耐受性较好，且TSH
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10
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随机化前14天内，实验室检查必须满足：
①血红蛋白（Hb）水平>9.0g/dl；
②中性粒细胞绝对计数（ANC）>1,500/mm3；
③血小板（PLT）计数≥100,000/mm3；
④总胆红素（TBIL）水平
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11
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ECOG PS评分为0-2分；
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12
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预期生存期≥12周；
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13
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女性患者必须满足：
①绝经（定义为至少1年内无月经），或者
②已行手术绝育，或者
③具有生育能力，但必须满足：随机化前7天内进行的血妊娠检查必须为阴性，而且同意使用适当的避孕措施，必须至少包括一种屏障避孕法（从签署知情同意书至最后一剂试验药物给药后至少28天），而且不得哺乳；
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14
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男性患者必须同意使用适当的避孕措施，必须至少包括一种屏障避孕法（从签署知情同意书至最后一剂试验药物给药后至少28天）；
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15
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能吞咽口服药物且可将药物保留在体内；
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16
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能理解并且愿意签署书面的知情同意书。
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| 排除标准 |
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1
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分化型外的其他甲状腺癌组织学亚型（如未分化癌和髓样癌、淋巴瘤或肉瘤等）；
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2
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既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（如甲苯磺酸索拉非尼等）、靶向血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体的单克隆抗体或其他靶向药物；
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3
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既往接受化疗（如多柔比星等）或沙利度胺或其衍生物的抗癌治疗，但以辐射增敏目的而进行的低剂量化疗除外；
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4
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已知或疑似的对酪氨酸激酶抑制剂过敏，或对酪氨酸激酶抑制剂或本试验期间给予的药物产生超敏反应；
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|
5
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随机化前5年内曾出现过原发部位或组织学类型与甲状腺癌不同的癌症，或者与甲状腺癌并存但原发部位或组织学类型不同的癌症，但宫颈原位癌、已治疗的基底细胞癌和浅表膀胱肿瘤（非侵袭性肿瘤、原位癌和肿瘤侵犯固有膜）除外；
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6
|
随机化前30天内接受大手术、开放性组织活检或发生严重外伤；
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7
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存在未愈合的创伤、溃疡或骨折；
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8
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出血体质或凝血障碍的证据或病史；
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9
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正在使用抗血小板药物（日剂量≤100mg的小剂量阿司匹林除外）；
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10
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存在气管、支气管或食管浸润伴随显著的出血风险，但在随机化前尚未接受局部治疗；
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11
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随机化前3个月内出现出血性/出血事件，而且严重性≥3级[不良事件通用术语标准第4.0版（CTCAE V4.0）]；
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12
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随机化前6个月内出现具有临床意义的心脏病，包括严重性大于纽约心脏病协会Ⅱ级的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛（休息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（随机化前3个月）或心肌梗塞；
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13
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需要接受抗心律失常药治疗的室性心律失常或虽经2种或2种以下降压药物治疗仍旧无法将至正常水平的高血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）；
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14
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随机化前6个月内出现血栓性或栓塞性静脉或动脉事件，如脑血管意外，包括一过性脑缺血发作、动脉血栓形成、深静脉血栓形成和肺栓塞；
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15
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感染，严重性>2级（CTCAE V4.0）；
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16
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既往任何治疗导致的尚未消除的毒性（包括神经毒性），严重性>2级（CTCAE V4.0）（脱发除外）；
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17
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人免疫缺陷病毒（HIV）感染、丙肝病毒（HCV）感染活动期、乙肝病毒（HBV）感染活动期或HBV携带者（HBV-DNA>1000拷贝/ml）；
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18
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需要药物（如类固醇或抗癫痫药物等）治疗的癫痫发作；
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19
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随机化前7天内使用强效CYP3A4诱导剂（如圣约翰草、日剂量>16mg的地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、苯巴比妥等）；
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20
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随机化前21天内使用生物反应调节剂（如粒细胞集落刺激因子等）；
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21
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肾小球滤过率显著降低（肌酐清除率≤60ml/min）；
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22
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可能对参加研究或研究结果的评价产生干扰的药物滥用、医学、心理学或社会性疾病；
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23
|
任何吸收不良疾病；
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24
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任何不稳定的或可能危害患者的安全性和研究依从性的疾病；
|
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25
|
在试验期间或随机化前3个月内接受本试验范围外的其他临床研究。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片
英文通用名:Donafenib Tosilate Tablets
商品名称:NA
|
剂型:片剂
规格:0.1g
用法用量:口服；一天两次，每次200mg或300mg，空腹给药。
用药时程:持续用药24周;受试者在完成24周治疗后，如果受试者自愿，则可继续服用原剂量甲苯磺酸多纳非尼片，当受试者首次疾病进展后，若研究者认为受试者仍有临床受益，且受试者自愿，可继续服用原剂量的多纳非尼片，直至受试者肿瘤再次进展或不能耐受。
|
|
2
|
中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片
英文通用名:Donafenib Tosilate Tablets
商品名称:NA
|
剂型:片剂
规格:0.1g
用法用量:口服；一天两次，每次200mg或300mg，空腹给药。
用药时程:持续用药24周;受试者在完成24周治疗后，如果受试者自愿，则可继续服用原剂量甲苯磺酸多纳非尼片，当受试者首次疾病进展后，若研究者认为受试者仍有临床受益，且受试者自愿，可继续服用原剂量的多纳非尼片，直至受试者肿瘤再次进展或不能耐受。
|
|
| 对照药 |
|
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
客观缓解率（ORR） |
在24周治疗/观察期，每8周一次；第24周后的延长期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 |
有效性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
总生存时间（OS） |
每3个月一次直至死亡 |
有效性指标
|
| 2 |
疾病进展时间（TTP） |
在24周治疗/观察期，每8周一次；第24周后的延长期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 |
有效性指标
|
| 3 |
疾病控制率（DCR） |
在24周治疗/观察期，每8周一次；第24周后的延长期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 |
有效性指标
|
| 4 |
无进展生存时间（PFS） |
在24周治疗/观察期，每8周一次；第24周后的延长期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 |
有效性指标
|
| 5 |
癌症患者生命质量测定量表（FACT-G） |
在24周治疗/观察期，每4周一次；第24周后的延长期，每12周一次，直至疾病进展或退出 |
有效性指标
|
| 6 |
甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb） |
在24周治疗/观察期，每4周一次；第24周后的延长期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 |
有效性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
林岩松 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
010-69156114 |
Email |
linys@pumch.cn |
邮政地址 |
北京市-北京市-东城区帅府园一号 |
| 邮编 |
100730 |
单位名称 |
中国医学科学院北京协和医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
中国医学科学院北京协和医院 |
林岩松 |
中国 |
北京 |
北京 |
| 2 |
安徽省立医院 |
程义状 |
中国 |
安徽 |
合肥 |
| 3 |
安徽医科大学第二附属医院 |
陈振东 |
中国 |
安徽 |
合肥 |
| 4 |
北京大学第一医院 |
王荣福 |
中国 |
北京 |
北京 |
| 5 |
复旦大学附属肿瘤医院 |
嵇庆海 |
中国 |
上海 |
上海 |
| 6 |
河南省肿瘤医院 |
杨辉 |
中国 |
河南 |
郑州 |
| 7 |
湖南省肿瘤医院 |
石峰 |
中国 |
湖南 |
长沙 |
| 8 |
四川大学华西医院 |
黄蕤 |
中国 |
四川 |
成都 |
| 9 |
天津医科大学总医院 |
谭建 |
中国 |
天津 |
天津 |
| 10 |
云南省肿瘤医院 |
邓智勇 |
中国 |
云南 |
昆明 |
| 11 |
浙江省肿瘤医院 |
李林法 |
中国 |
浙江 |
杭州 |
| 12 |
中国人民解放军第三0七医院 |
丁勇 |
中国 |
北京 |
北京 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
修改后同意
|
2016-03-23 |
| 2 |
中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2016-06-21 |
| 3 |
北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2017-03-29 |
六、试验状态信息
1、试验状态
已完成
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 48 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 35 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 35 ；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2017-03-22；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2017-03-27；
|
|
试验完成日期
|
国内：2018-03-14；
|
七、临床试验结果摘要
| 序号 |
版本号 |
版本日期 |
| 1 |
版本号：1.0 |
2019-03-18 |
