登记号	CTR20160205
相关登记号	CTR20160103,CTR20160097,CTR20160320
药物名称	MK-3475 注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	含铂药物全身治疗后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达呈阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）受试者
试验专业题目	一项在既往经过治疗的非小细胞肺癌受试者中评价Pembrolizumab与多西他赛的多国家、多中心、III期、随机、开放性临床试验
试验通俗题目	Pembrolizumab 对比多西他赛作为非小细胞肺癌的二线治疗
试验方案编号	PN033-04	方案最新版本号	05
版本日期:	2021-07-14	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	顾萌	联系人座机	010-58609340	联系人手机号
联系人Email	meng.gu@merck.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区容达路21号	联系人邮编	100012

在肿瘤PD-L1表达呈阳性且在至少一次含铂系统治疗后发生疾病进展的NSCLC受试者中评价pembrolizumab（MK-3475）与多西他赛治疗相比的OS， PFS，ORR，DOR以及安全性和耐受性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 同意参加试验，并签署书面知情同意书。 2 在签署知情同意书当日已年满18周岁。 3 中国受试者必须出生、生长并居住在中国。 4 预期寿命至少为3个月。 5 有经组织学或细胞学确诊的IIIB/IV期或复发非小细胞肺癌，并且根据RECIST 1.1标准的规定，有至少一处可测量的病灶。 6 研究者根据RECIST 1.1对来自至少2个日期的有诊断质量的试验前影像学检测图像进行评估，确定受试者在经过至少2个周期的含铂双联化疗后发生疾病进展 7 研究中心必须能够提供EGFR突变和ALK易位状况的相关文件资料。如果研究中心不能提供这些源文件，申办方将进行肿瘤的分子学检测。在研究中心源文件中记录的EGFR突变和ALK易位状态获得前受试者不能随机入组。 8 在随机前10天内根据ECOG体能状态评分表评估的体能状态为0或1。 9 具有适当的器官功能 10 已提供存档肿瘤组织样品或新近获得的福尔马林固定的既往未经放疗的肿瘤病灶的近期组织活检。 11 具有在中心实验室经免疫组化（IHC）方法确定的PD-L1阳性肿瘤； 12 既往化疗的毒性作用已缓解至1级或以下（脱发除外）。如果受试者接受了重大外科治疗或>30 Gy的放射治疗，必须从这些干预措施的毒性和/或并发症中恢复。 13 具有生育能力的女性受试者应在研究药物首次给药前的72小时内呈尿液或血清妊娠试验阴性。如果尿妊娠试验呈阳性或不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 14 具有生育能力的女性受试者应在研究全程直至pembrolizumab（MK-3475）末次给药后120天或多西他赛末次给药后180天内愿意使用一种适当的避孕措施。 15 具有生育能力的男性受试者应从研究药物首次给药开始直至多西他赛末次给药后90天内愿意使用一种适当的避孕措施。
排除标准	1 既往接受过多西他赛治疗的NSCLC患者。 2 在试验治疗的首次给药前4周内正在参与或参与过一项研究性药物研究，或使用过一种研究性设备。 已进入一项试验性研究随访期的受试者自前一种试验性药物或设备末次应用后已达到4周可参与本研究。 3 试验治疗的首次给药前3天内正在接受全身性激素治疗或正在接受任意其他形式的免疫抑制剂治疗（用于控制ECI的皮质类固醇或作为多西他赛的预治疗的药物允许使用）。 4 预期在试验过程中需要任何其他形式的全身性或局部抗肿瘤治疗（包括使用其他药物进行NSCLC的维持治疗或放射治疗）。 5 在首剂试验药物给药前3周内接受过全身性细胞毒性化疗、抗肿瘤生物疗法（如西妥昔单抗）、作为肿瘤全身性治疗的其他药物或外科大手术；在首剂试验药物给药前6个月内接受过大于30 Gy的胸部放射治疗；在首剂试验药物给药前7天内接受过ALK靶向的酪氨酸激酶抑制剂治疗或30Gy及更小剂量的姑息性放射治疗的受试者 6 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、T细胞检查点受体（例如，CTLA-4、OX-40、CD137）激动剂或拮抗剂的靶向药物，或既往参加过默沙东公司申办的评价pembrolizumab（MK-3475）的临床试验。 7 已知患有疾病进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括接受了根治性治疗的早期肿瘤（原位癌或I期肿瘤），接受了可能的根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌。 8 具有已知活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的受试者。进行过脑转移治疗的受试者也可参与本研究，只要受试者病情稳定（首次给药前，经MRI确定，没有进展证据至少4周，且所有神经症状已恢复至基线水平）、无证据表明发生了新的或扩大的脑转移，且在研究给药前至少3天未使用过激素治疗。 9 在过去的2年内患有需要全身性治疗（如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素，或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗等）不属于全身性治疗。 10 进行过同种异体组织/器官移植的受试者。 11 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎的病史或当前有肺炎。 12 在研究药物首次给药前30天内已接种或将要接种一种活疫苗。不含活病毒的季节性流感病毒疫苗允许使用。 13 患有需要静脉全身治疗的活动性感染受试者。 14 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2 抗体）感染病史的受试者。 15 患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎的受试者。活动性乙型肝炎定义为HBsAg结果为阳性。活动性丙型肝炎定义为HepC Ab结果为阳性且定量HCV RNA结果大于检测下限。 16 根据研究者的判断，受试者患有可能混淆试验结果、干扰受试者参与全程试验或不符合受试者参加试验最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据。 17 存在会干扰依从试验要求的精神疾病或药物滥用。 18 在签署知情同意书时，规律使用任何毒品（包括“娱乐性”使用）或有药物滥用（包括酒精）近期病史（1年内）的受试者。 19 将排除需使用CYP3A4强效抑制剂治疗的受试者。如果存在替代治疗（非CYP3A4强效抑制剂）且愿意在随机前使用该替代药物的受试者可入组研究。如果受试者选择从一种强效CYP3A4抑制剂换用到一种较弱的CYP3A4抑制剂，该受试者必须在研究药物给药7天前停止使用强效CYP 3A4抑制剂。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:MK-3475 注射液 用法用量:注射剂；规格：100mg/4ml；静脉输注；2mg/kg，每3周给药一次，每周期第一天给药。受试者将接受治疗直至发生疾病进展或完成35次给药（以后发生者为准）、发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠、对方案或程序要求不依从，或管理方面的原因。 2 中文通用名:MK-3475 注射液 用法用量:注射剂；规格：100mg/4ml；静脉输注；2mg/kg，每3周给药一次，每周期第一天给药。受试者将接受治疗直至发生疾病进展或完成35次给药（以后发生者为准）、发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠、对方案或程序要求不依从，或管理方面的原因。 3 中文通用名:MK-3475 注射液 用法用量:注射剂；规格：100mg/4ml；静脉输注；2mg/kg，每3周给药一次，每周期第一天给药。受试者将接受治疗直至发生疾病进展或完成35次给药（以后发生者为准）、发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠、对方案或程序要求不依从，或管理方面的原因。 4 中文通用名:MK-3475 注射液 用法用量:注射剂；规格：100mg/4ml；静脉输注；2mg/kg，每3周给药一次，每周期第一天给药。受试者将接受治疗直至发生疾病进展或完成35次给药（以后发生者为准）、发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠、对方案或程序要求不依从，或管理方面的原因。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 2 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 3 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 4 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 5 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 6 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 7 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 8 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 9 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 10 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 11 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 12 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 13 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 14 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 15 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 16 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 17 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。 18 中文通用名:多西他赛注射液 Docetaxel Injection 商品名：泰索帝 用法用量:注射剂；规格 0.5ml:20mg；静脉输注；75mg/m2，每3周给药一次（Q3W），每周期第一天给药。受试者将按照多西他赛批准的说明书进行给药，直至发生记录在案的疾病进展、不可接受的不良事件、影响继续治疗的合并疾病、研究者决定终止受试者的治疗、受试者撤销知情同意、受试者妊娠等原因。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在肿瘤PD-L1表达呈阳性且在至少一次含铂系统治疗后发生疾病进展的NSCLC受试者中，在TPS≥50%层中，评价pembrolizumab（MK-3475）与多西他赛治疗相比的OS。 将在TPS≥50%层中至少出现123起OS事件时进行中期分析，在TPS≥50%层中至少出现了164起OS事件时进行最终分析 有效性指标 2 在肿瘤PD-L1表达呈阳性且在至少一次含铂系统治疗后发生疾病进展的NSCLC受试者中，在TPS≥1%层中，评价pembrolizumab（MK-3475）与多西他赛治疗相比的OS。 将在TPS≥50%层中至少出现123起OS事件时进行中期分析，在TPS≥50%层中至少出现了164起OS事件时进行最终分析 有效性指标 3 在肿瘤PD-L1表达呈阳性且在至少一次含铂系统治疗后发生疾病进展的NSCLC受试者中，在TPS≥50%层中，评估pembrolizumab（MK-3475）与多西他赛相比，通过盲态中心影像学专家审核，根据RECIST 1.1评估的PFS。 将在TPS≥50%层中至少出现123起OS事件时进行中期分析，在TPS≥50%层中至少出现了164起OS事件时进行最终分析 有效性指标 4 在肿瘤PD-L1表达呈阳性且在至少一次含铂系统治疗后发生疾病进展的NSCLC受试者中，在TPS≥1%人群中，评估pembrolizumab（MK-3475）与多西他赛相比，通过盲态中心影像学专家审核，根据RECIST 1.1评估的PFS。 将在TPS≥50%层中至少出现123起OS事件时进行中期分析，在TPS≥50%层中至少出现了164起OS事件时进行最终分析 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在肿瘤PD-L1表达呈阳性且在至少一次含铂系统治疗后发生疾病进展的NSCLC受试者中，在TPS≥1%人群中，评估pembrolizumab（MK-3475）的安全性和耐受性。 将在TPS≥50%层中至少出现123起OS事件时进行中期分析，在TPS≥50%层中至少出现了164起OS事件时进行最终分析 有效性指标+安全性指标 2 在肿瘤PD-L1表达呈阳性且在至少一次含铂系统治疗后发生疾病进展的NSCLC受试者中，在TPS≥50%层和TPS≥1%人群中，评估pembrolizumab（MK-3475）与多西他赛相比，通过盲态中心影像学专家审核，根据RECIST 1.1评估的ORR和缓解持续时间（DOR）。 将在TPS≥50%层中至少出现123起OS事件时进行中期分析，在TPS≥50%层中至少出现了164起OS事件时进行最终分析 有效性指标+安全性指标

有 有

1	姓名	周彩存	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-65115006	Email	caicunzhoudr@aliyun.com	邮政地址	上海市-上海市-杨浦区政民路507号
	邮编	200433	单位名称	上海市肺科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海	上海
2	北京协和医院	张力	中国	北京	北京
3	河南省肿瘤医院	马智勇	中国	河南	郑州
4	苏北人民医院	汪步海	中国	江苏	扬州
5	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江	杭州
6	广东省人民医院	陈华军	中国	广东	广州
7	四川大学华西医院	王永生	中国	四川	成都
8	杭州市第一人民医院	马胜林	中国	浙江	杭州
9	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏	南京
10	华中科技大学同济医学院附属同济医院	于世英	中国	湖北	武汉
11	北京肿瘤医院	赵军	中国	北京	北京
12	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
13	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
14	福建省肿瘤医院	黄诚	中国	福建	厦门
15	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东	广州
16	首都医科大学附属北京胸科医院	张树才	中国	北京	北京
17	中国人民解放军总医院	胡毅	中国	北京	北京
18	天津市肿瘤医院	王长利	中国	天津	天津
19	第三军医大学第三附属医院	何勇	中国	重庆	重庆
20	中国人民解放军第八一医院	秦淑奎	中国	江苏	南京
21	广州医科大学附属第一医院	何建行	中国	广东	广州
22	唐都医院	张贺龙	中国	陕西	西安
23	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	方勇	中国	浙江	杭州
24	浙江医科大学附属第二医院	王凯	中国	浙江	杭州
25	南昌大学附属第二医院	刘安文	中国	江西	南昌
26	大连医科大学附属第一医院	刘基巍	中国	辽宁	大连
27	Lung Center of the Philippines	Guia Elena Imek Ladera	菲律宾	Metro Manilla	Dillman, Queszon City
28	King Chulalongkorn Memorial Hospital	Virote Sriuranpong	泰国	Pathumwan	Bangkok
29	Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital	Jen-Yu Hung	中国	Sanmin District	Kaohsiung City
30	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江	哈尔滨
31	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽	合肥
32	辽宁省肿瘤医院	李晓玲	中国	辽宁	沈阳
33	上海中山医院	周宇红	中国	上海	上海
34	新疆肿瘤医院	韩志刚	中国	新疆	乌鲁木齐
35	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江	杭州
36	中山大学附属第一医院	郭禹标	中国	广东	广州
37	复旦大学附属肿瘤医院	常建华	中国	上海	上海

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市肺科医院医学伦理委员会	修改后同意	2016-05-27
2	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2016-12-02
3	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2017-01-03
4	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2017-04-14
5	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2018-07-20
6	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2019-03-01
7	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2021-09-17

已完成

目标入组人数	国内: 600 ； 国际: 740 ；
已入组人数	国内: 311 ； 国际: 425 ；
实际入组总人数	国内: 311  ； 国际: 425 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-09-08；     国际：2016-09-08；
第一例受试者入组日期	国内：2016-10-29；     国际：2016-10-29；
试验完成日期	国内：2022-10-14；     国际：2022-10-14；

序号	版本号	版本日期
1	NA	2023-03-02