登记号	CTR20150824
相关登记号	CTR20150737;CTR20150760;
药物名称	索凡替尼胶囊   曾用名:无
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	甲状腺癌
试验专业题目	评价索凡替尼治疗晚期甲状腺髓样癌和碘难治性分化型甲状腺癌的疗效和安全性的多中心、开放的II期临床研究
试验通俗题目	评价索凡替尼治疗晚期甲状腺癌及头颈癌的疗效和安全性的研究
试验方案编号	2015-012-00CH2；方案版本4.0	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	沈喆	联系人座机	021-20673062	联系人手机号
联系人Email	zhesh@hmplglobal.com	联系人邮政地址	中国上海市浦东新区张江高科技园区哈雷路917弄2号楼	联系人邮编	201203

评价索凡替尼治疗MTC和碘难治性DTC患者的客观缓解率（ORR）。同时评价索凡替尼治疗MTC和碘难治性DTC的安全性和耐受性，药代动力学特征和血液中肿瘤标志物水平的变化。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书； 2 年龄≥ 18岁； 3 经组织学或细胞学确诊的MTC或 DTC（包括乳头状癌、滤泡状癌、Hurthle细胞癌和其他变异型），或经组织学或细胞学确诊的头颈部腺样囊性癌（包括涎腺或非涎腺癌）。肿瘤为局部晚期和/或远处转移，失去手术指征或不能进行外放射治疗； 4 DTC患者必须为放射性碘难治患者，或不能手术切除的局部晚期且未进行过放射性碘治疗的患者。放射性碘难治的定义：最后一次给予放射性碘治疗后的12个月内有经影像学证实的疾病进展；或者经查明至少一个及以上病灶不摄碘；或者既往放射性碘治疗的累计剂量≥ 600毫居里（mCi）或同等剂量水平，且开始研究治疗药物前的12个月内患者需有经影像学证实的疾病进展；符合以上三条中任何一条即为放射性碘难治； 5 放射性碘难治DTC患者，距放射性碘治疗结束至少6个月； 6 晚期MTC和碘难治性DTC患者在开始研究药物治疗前的12个月内出现过经影像学证实的疾病进展；晚期头颈部腺样囊性癌患者在开始研究药物治疗前的6个月内有经影像学证实的疾病进展； 7 晚期甲状腺癌患者既往可接受≤1种靶向药物治疗，可以是抗血管生成的靶向药物治疗（如MTC患者可接受凡德他尼 [vandetanib] 或卡博替尼[cabozantinib]等；如DTC患者可接受索拉非尼 [sorafenib] 或乐伐替尼[lenvatinib]等），或者是针对其他靶点的靶向药物； 8 DTC患者研究治疗开始前TSH的水平至少应≤ 0.1mU/L以下（或与之相应的其他单位水平）；MTC患者研究治疗开始前TSH应在正常范围内； 9 受试者有可测量病灶 （根据RECIST 1.1标准：病灶未接受过外放射治疗[如进行过外放射治疗，则需要有该病灶影像学进展的依据]，例如基线筛选期时应用CT或MRI检查病灶长径≥10 mm[淋巴结病灶须短径≥15 mm]）； 10 东部肿瘤协作组（ECOG） 体力状况 0或1 分； 11 预期生存超过12周； 12 女性受试者愿意采取避孕措施（签署知情同意至治疗结束3个月内）。可接受的避孕方式包括输卵管结扎、口服或注射避孕药、宫内节育器、配偶使用避孕套或配偶输精管结扎等。所有激素类避孕措施必须合并配偶使用避孕套等措施。 女性受试者禁止在研究期间哺乳，并且在给药前妊娠检查为阴性，或者具有以下情况之一以证实无受孕可能： – 绝经后妇女（＞50岁并且停经至少1年以上），且未接受外源性激素治疗 – 50岁以下妇女停经至少1年以上，未接受外源性激素治疗，且LH/FSH处于绝经水平 – 接受了不可逆的绝育手术，包括双侧输卵管切除或结扎、全子宫切除、双侧卵巢切除等 男性受试者愿意采取避孕措施（治疗期间及治疗结束3个月内）。
排除标准	1 绝对中性粒细胞计数（ANC） 2 血清总胆红素≥正常值参考范围上限（ULN）的1.5倍； 3 无肝转移时，谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）或碱性磷酸酶（ALP）≥ 2.5×ULN；肝转移时ALT，AST或ALP ≥ 5×ULN； 4 血清肌酐≥1.5×ULN或肌酐清除率＜60mL/min（注：仅在血清肌酐≥1.5倍ULN时需要确认肌酐清除率）； 5 当尿常规检测尿蛋白≥2+时需进行24小时尿蛋白定量检测，尿蛋白≥1g/24小时，不可入组（上述两项检查在筛选期均需完成，任意一项满足上述标准，则不可入组）； 6 国际标准化比（INR）≥ 1.5×ULN或部分活化凝血酶原时间（aPTT）≥ 1.5×ULN。INR仅针对未接受抗凝治疗的患者； 7 血清钾离子超出正常值范围并有临床意义（无论补充钾剂与否）；血清钙（离子型或白蛋白结合型校正后）或镁超出正常范围并有临床意义（无论补充与否）, 血清钙降低＞1级（CTCAE 4.03）或≤1级但仍伴有明显临床症状（如手足麻木、抽搐、心律失常等）； 8 药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg； 9 既往做过胃大部切除或目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或存在消化道活动性出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔或者显著影响消化道吸收功能的状况； 10 既往或目前有严重的出血（研究治疗开始前3个月内出血>30ml）、咳血（研究治疗开始前4周内>5ml的新鲜血液）或者研究治疗开始前12月内发生血栓栓塞事件（包括短暂性脑缺血发作）； 11 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于研究治疗开始前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级；需要药物治疗的室性心律失常；LVEF（左心室射血分数） 12 心电图检查（ECG）显示QT间期≥480毫秒（ms）（QTcB=QT/√RR，如果心电图没有显示RR值时，则用以下公式：RR=60/心率[心率单位：次/分，RR单位：秒，QT单位：毫秒] ）； 13 在过去5年内患有其它恶性肿瘤，根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或宫颈原位癌除外； 14 研究治疗开始前4周内进行过抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗，根治性放疗，生物靶向治疗、免疫治疗以及以抗肿瘤为直接作用机制的中药治疗；不包括TSH抑制治疗； 15 研究治疗开始前2周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗； 16 首次研究用药前2周内（贯叶连翘为3周）服用过CYP3A4的强诱导剂或强抑制剂（见附件3）； 17 任何具有临床意义的活动性感染，包括但不限于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染； 18 具有显著意义的肝病病史，包括乙肝HBsAg阳性且HBV DNA ＞1×104/mL、或丙肝抗体阳性且HCV RNA阳性＞1×103/mL、或其它肝炎、肝硬化； 19 研究治疗开始前28天内（ 20 未经过手术和/或放射治疗的脑转移或脊髓压迫，或既往治疗过的脑转移或脊髓压迫但没有临床影像学证据表明病情稳定； 21 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（脱发除外）； 22 研究治疗开始前4周内参加过其它药物临床试验且进行了相应试验药物治疗； 23 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性； 24 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:索凡替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次300mg，用药时程：持续用药至患者出现下列情况之一：疾病进展、死亡、不能耐受的毒性反应或研究者判断患者已不能从治疗中获益。 2 中文通用名:索凡替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次300mg，用药时程：持续用药至患者出现下列情况之一：疾病进展、死亡、不能耐受的毒性反应或研究者判断患者已不能从治疗中获益。 3 中文通用名:索凡替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次300mg，用药时程：持续用药至患者出现下列情况之一：疾病进展、死亡、不能耐受的毒性反应或研究者判断患者已不能从治疗中获益。 4 中文通用名:索凡替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次300mg，用药时程：持续用药至患者出现下列情况之一：疾病进展、死亡、不能耐受的毒性反应或研究者判断患者已不能从治疗中获益。 5 中文通用名:索凡替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次300mg，用药时程：持续用药至患者出现下列情况之一：疾病进展、死亡、不能耐受的毒性反应或研究者判断患者已不能从治疗中获益。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 16个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无疾病进展期（PFS），疾病控制率（DCR），缓解期（DoR），起效时间（TTR）和总生存期（OS） 16个月 有效性指标 2 不良事件（AE）,严重不良事件（SAE）的发生率 首次服药到末次服药后30天内 安全性指标

无 有

1	姓名	白春梅，医学博士	学位		职称	教授
	电话	010-69156114	Email	baichunmei1964@163.com	邮政地址	北京市东城区东单北大街53号
	邮编	100005	单位名称	北京协和医院

2	姓名	嵇庆海，硕士	学位		职称	主任医师，教授
	电话	13601698395	Email	jiqinghai@shca.org.cn	邮政地址	上海市东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	白春梅	中国	北京	北京
2	复旦大学附属肿瘤医院	嵇庆海	中国	上海	上海
3	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄韬	中国	湖北	武汉
4	天津市肿瘤医院	郑向前	中国	天津	天津
5	江苏省肿瘤医院	张园	中国	江苏	南京
6	四川大学华西医院	黄蕤	中国	四川	成都
7	中国医学科学院肿瘤医院	唐平章/徐震纲	中国	北京	北京
8	云南省肿瘤医院	李晓江	中国	云南	昆明
9	湖南省肿瘤医院	石峰	中国	湖南	长沙
10	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽	合肥

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2015-11-02
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2015-11-18
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-03-27

已完成

目标入组人数	国内: 50 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 66  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-03-01；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2018-09-30；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息