登记号	CTR20150185
相关登记号
药物名称	苹果酸法米替尼胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期结直肠腺癌
试验专业题目	苹果酸法米替尼治疗晚期结直肠癌随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心IId/III期临床研究
试验通俗题目	苹果酸法米替尼治疗晚期结直肠癌IId/III期临床研究
试验方案编号	HR-FMTN-IId/III-CRC；2.1	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	杨清	联系人座机	021- 68868570/71（-866)	联系人手机号
联系人Email	yangqing@hrs.com.cn	联系人邮政地址	江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号	联系人邮编	222047

评价苹果酸法米替尼对晚期结直肠癌患者总生存期（OS）的影响。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者必须满足以下所有入选标准才可入组本试验：1. 男性或女性患者：18~75岁（≥18岁，≤75岁）； 2 经病理学确诊的晚期结、直肠腺癌（所有其他组织学类型都排除在外）患者； 3 既往曾接受过≥二线标准化疗（标准化疗方案中须用过氟尿嘧啶类、伊立替康和奥沙利铂）且治疗失败。“治疗失败”的定义：（1）治疗过程中疾病进展或末次治疗后的3个月内疾病进展，均有明确影像学或临床进展证据；（2）因无法耐受化疗不良事件而退出标准治疗的患者，按常见不良反应事件评价标准(CTCAE，Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0标准，其不耐受的血液学不良事件严重等级需达到IV度以上（血小板下降为III度以上）或非血液学不良事件严重等级达到III度以上，且研究者判断该受试者重复原方案治疗仍然无法耐受。注：1）如前期进行含奥沙利铂方案辅助治疗，按疗程计应至少接受FOLFOX （2周方案）9个疗程或CapeOX（3周方案）6个疗程以上；或奥沙利铂累计使用量≥750mg/m2。如辅助治疗期间或完成后≤6个月内出现疾病进展，则认为该辅助治疗即是针对进展期疾病的一线治疗。2）允许前期治疗是化疗联合单抗药物（贝伐珠单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗，阿柏西普等）。 4 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST ，response evaluation criteria in solid tumors） 1.1标准，患者至少具有一个可测量径线的靶病灶（肿瘤病灶CT)扫描长径≥10 mm，淋巴结病灶CT扫描短径≥15 mm，扫描层厚不大于5 mm；且未接受过局部治疗）； 5 ECOG体力状况评分：0~1分； 6 预计生存期≥3个月； 7 主要器官功能良好，即随机前14天内相关检查指标满足以下要求：（1）血常规检查（筛选前14天内未输血，未用过升白、升血小板药物）：a.血红蛋白 > 90 g/L；b.中性粒细胞计数> 1.5×109/L；c.血小板计数> 100×109/L；（2）生化检查：d.总胆红素 ≤ 1.5×ULN（正常值上限）；e.血谷丙转氨酶（ALT）和血谷草转氨酶（AST）≤ 2×ULN；如有肝转移，则ALT和AST ≤ 5×ULN；f.内生肌酐清除率 ≥ 60 ml/min（Cockcroft-Gault公式）；（3）心脏多普勒超声评估：左室射血分数 (LVEF，Left ventricular ejection fraction) ≥ 50%。 8 受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔距服用研究药物≥6周；接受其它细胞毒性药物、靶向药物、放疗或手术≥4周，且伤口已完全愈合；接受中成药或中药≥2周 9 签署知情同意书； 10 依从性好，家属同意配合接受生存随访。
排除标准	1 符合以下任何一项标准的患者将不能入组本研究：1. 以往或同时患有其它恶性肿瘤，但是已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外； 2 既往接受过VEGFR类小分子酪氨酸激酶抑制剂（如法米替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等）治疗的患者； 3 四周内参加过其他药物临床试验； 4 具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）； 5 有出血病史，筛选前4周内发生任何严重分级达到CTCAE4.0中3度或以上的出血事件； 6 筛选前已知有中枢神经系统转移或有中枢神经系统转移病史的患者。对于临床疑似中枢神经系统转移的患者，随机化前28天内必须进行增强CT或增强核磁共振（MRI，Magnetic Resonance Imaging）检查，排除中枢神经系统转移； 7 患有高血压且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压 > 140 mmHg，舒张压 > 90 mmHg）；具有不稳定型心绞痛病史者；筛选前3个月内新诊断为心绞痛者或筛选前6个月内发生心肌梗塞事件；心律失常（包括QTcF： 男性≥450 ms，女性≥470 ms）需长期使用抗心律失常药物及纽约心脏病协会分级≥II级心功能不全； 8 尿常规提示尿蛋白≥++且证实24小时尿蛋白定量>1.0 g； 9 长期未愈合的伤口或愈合不全的骨折； 10 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管周或经研究者判断患者肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血管而引起致命大出血的情况； 11 凝血功能异常，具有出血倾向者（随机化前14天必须满足：在不使用抗凝剂的情况下INR在正常值范围内）；应用抗凝剂或维生素K 拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者；在凝血酶原时间国际标准化比值（INR，International Normalized Ratio）≤ 1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林（1 mg口服，每日一次）或小剂量阿司匹林（每日用量不超过100 mg）； 12 筛选前一年内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓（因前期化疗行静脉置管引发静脉血栓经研究者判断已痊愈者除外）及肺栓塞等； 13 对于女性受试者：非手术绝育或非绝经后的患者拒绝在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施；育龄女性在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验为阳性，或正处于哺乳期。男性受试者：非手术绝育且拒绝在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施的患者。 14 既往存在甲状腺功能异常，即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能维持在正常范围内； 15 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的； 16 有临床症状，需要临床干预或稳定时间小于4周的浆膜腔积液（如胸腔积液、心包积液和腹水）； 17 有免疫缺陷病史，或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史； 18 已知HBV或者HCV感染活动期或者慢性期伴肝功能异常的患者； 19 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:苹果酸法米替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格25mg、20mg、15mg；初始剂量为25mg qd，早餐前口服，每日一次，每次一粒，连续给药，每42天为一个治疗周期。 可按照方案依据受试者的毒性反应进行暂停用药或剂量调整(首个下调剂量水平为20mg qd，再次下调剂量水平为15mg qd)，暂停时间需计入给药周期。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:苹果酸法米替尼胶囊模拟剂（安慰剂） 用法用量:胶囊剂；规格25mg、20mg、15mg；初始剂量为25mg qd，早餐前口服，每日一次，每次一粒，连续给药，每42天为一个治疗周期。 可按照方案依据受试者的毒性反应进行暂停用药或剂量调整(首个下调剂量水平为20mg qd，再次下调剂量水平为15mg qd)，暂停时间需计入给药周期。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（Overall Survival, OS） 患者出组后，进入生存期随访，每月一次 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（Progression Free Survival, PFS） 每周期一次 有效性指标 2 客观缓解率（Object Response Rate, ORR） 每周期一次 有效性指标 3 疾病控制率（Disease Control Rate, DCR） 每周期一次 有效性指标 4 生活质量（Quality of Life, QoL） 每周期一次 有效性指标 5 不良事件的发生率和严重程度 随机开始至治疗结束后28天持续监控 安全性指标

无 无

1	姓名	沈琳；医学博士	学位		职称	教授
	电话	13911219511	Email	lin100@medmail.com.cn	邮政地址	北京市海淀区阜成路52号（定慧寺）
	邮编	100142	单位名称	北京大学肿瘤医院

2	姓名	徐瑞华；医学博士	学位		职称	教授
	电话	18127912775	Email	xurh@sysucc.org.cn	邮政地址	广州市越秀区东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学肿瘤医院	沈琳	中国	北京	北京
2	中山大学附属肿瘤医院	徐瑞华	中国	广东	广州
3	中国医学科学院肿瘤医院	杨林	中国	北京	北京
4	中国人民解放军总医院	戴广海	中国	北京	北京
5	中国人民解放军第三〇七医院	徐建明	中国	北京	北京
6	首都医科大学附属北京朝阳医院	安广宇	中国	北京	北京
7	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京	北京
8	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁	沈阳
9	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
11	辽宁省肿瘤医院	秦宝丽	中国	辽宁	沈阳
12	天津市人民医院	姚嫱	中国	天津	天津
13	河北医科大学第四医院	刘巍	中国	河北	石家庄
14	河南省肿瘤医院	罗素霞、邓文英	中国	河南	郑州
15	郑州大学第一附属医院	樊青霞	中国	河南	郑州
16	新乡医学院附属医院	路平	中国	河南	新乡
17	广州医科大学附属医院	邹青峰	中国	广东	广州
18	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东	广州
19	广州中医药大学附属第一医院	林丽珠	中国	广东	广州
20	南京军区福州总医院	欧阳学农	中国	福建	福州
21	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建	福州
22	海南省人民医院	陈岩菊	中国	海南	海口
23	安徽医科大学附属第一医院	顾康生	中国	安徽	合肥
24	安徽省立医院	胡冰	中国	安徽	合肥
25	南京医科大学第二附属医院	王科明	中国	江苏	南京
26	江苏省肿瘤医院	沈波	中国	江苏	南京
27	徐州医学院附属医院	高超	中国	江苏	徐州
28	常州市第一人民医院	吴昌平	中国	江苏	常州
29	华中科技大学附属协和医院	张涛	中国	湖北	武汉
30	华中科技大学附属同济医院	袁响林	中国	湖北	武汉
31	广州军区武汉总医院	饶智国	中国	湖北	武汉
32	湖南省肿瘤医院	殷先利	中国	湖南	长沙
33	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南	长沙
34	江西省肿瘤医院	黎治平	中国	江西	南昌
35	南昌大学附属第二医院	刘安文	中国	江西	南昌
36	复旦大学附属肿瘤医院	李进	中国	上海	上海
37	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海	上海
38	上海交通大学附属瑞金医院	张俊	中国	上海	上海
39	上海市第一人民医院	王理伟	中国	上海	上海
40	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
41	四川省肿瘤医院	蔡晓虹	中国	四川	成都
42	第三军医大学第三附属医院	王东	中国	重庆	重庆
43	云南省肿瘤医院	李云峰	中国	云南	昆明
44	广西壮族自治区肿瘤医院	李永强	中国	广西	南宁
45	广西壮族自治区人民医院	陈可和	中国	广西	南宁
46	昆明医科大学第一附属医院	李文亮	中国	云南	昆明
47	陕西省肿瘤医院	廖子君	中国	陕西	西安
48	第四军医大学唐都医院	张贺龙	中国	陕西	西安
49	新疆自治区人民医院	柳江	中国	新疆	乌鲁木齐
50	安徽医科大学附属第二医院	陈振东	中国	安徽	合肥
51	天津市肿瘤医院	巴一	中国	天津	天津
52	成都军区总医院	张涛	中国	四川	成都
53	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
54	浙江大学医学院附属第二医院	袁瑛	中国	浙江	杭州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-01-09
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2015-02-11
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-02-29
4	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2016-03-10

已完成

目标入组人数	国内: 540 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 541  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-03-10；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2019-06-20；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息