登记号	CTR20140905
相关登记号	CTR20192170;CTR20192171;CTR20192172
药物名称	Olaparib   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	gBRCA1/2突变且高危HER2阴性完成辅助（新辅助）治疗的早期原发性乳腺癌
试验专业题目	评估gBRCA1/2突变且高危HER2阴性原发性乳腺癌患者中，Olaparib的疗效和安全性研究
试验通俗题目	Olaparib的早期乳腺癌研究
试验方案编号	D081CC00006;版本5	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	代国飞	联系人座机	18616388786	联系人手机号
联系人Email	guofei.dai@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市浦东区张江高科哈雷路898弄7号楼3层	联系人邮编	201203

主要目的：评价试验药辅助治疗对gBRCA1/2突变且高危HER2阴性原发性乳腺癌患者IDFS的影响。次要目的:评价试验药辅助治疗对OS、DDFS、新发侵润性原发性乳腺癌和/或新发卵巢上皮癌发病率以及PRO的影响；评价对gBRCA基因有害/疑似有害变异患者的疗效；评价安全性和耐受性。探索性目的。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在任何研究特定操作前提供知情同意 2 男女患者年龄必须≥18岁 3 A.对于进行初步手术和辅助化疗的患者 -TNBC 患者必须为腋窝淋巴结阳性(≥pN1，不论肿瘤大小)或腋窝淋 巴结阴性(pN0)且浸润性原发肿瘤病理大小>2cm(≥pT2) -ER 和/或PgR 阳性/HER2 阴性患者必须有≥4 个经病理学确认的阳性 淋巴结 B.对于手术前接受新辅助化疗的患者 -TNBC 患者的乳腺和/或切除的淋巴结中必须有残留浸润性乳腺癌(非 pCR) -ER 和/或PgR 阳性/HER2 阴性患者的乳腺和/或切除的淋巴结中必须 有残留浸润性癌( 非pCR) 且CPS&EG 评分≥3 。 4 经组织学检查证实的非转移性原发浸润性乳腺癌为以下两种表型之一: a.三阴性乳腺癌定义为: -ER 和PgR 阴性定义为IHC 核染色 5 记录的预计有害或疑似有害的BRCA1 或BRCA2 生殖系基因突变(已知或预计 有害的/导致功能丧失)当地gBRCA 检测结果(如可获得)将用于确定入组资格。 如果无当地gBRCA 检测结果，将对可能符合入组资格的患者进行中心检测 6 A.已完成充分的乳房手术，定义如下: -除后界(如果后界为胸大肌筋膜)或前界(如果前界为真皮)外，乳腺保守手术或乳房切除术用墨水标记的边界必须在组织学上无侵润性乳腺癌和原位导管癌组织。切除边界原位小叶癌阳性的患者符合研究要求 -进行乳腺保守手术的患者必须接受辅助放疗。按照当地政策和/或国际指南，接受乳房切除术的患者可接受辅助放疗 B.已完成充分的腋窝手术，定义为: 辅助化疗患者: -仅前哨淋巴结活检显阴性或淋巴结仅含微小转移灶(≤2.0mm)，或 -如果前哨淋巴结活检阳性，再根据当地指南进行腋窝淋巴结廓清或放疗，或 -腋窝淋巴结廓清 新辅助化疗患者： -在新辅助化疗前进行前哨淋巴结活检： 如果仅前哨淋巴结活检显阴性或淋巴结仅含微小转移灶(≤2.0mm)，则不要求进行其他腋窝手术。 如果前哨淋巴结活检阳性，则在新辅助化疗后应进行腋窝淋巴结廓清或腋窝淋巴结放疗。 -在新辅助化疗后进行前哨淋巴结活检: 如果前哨淋巴结活检显阴性，则不强制要求进行其他腋窝手术 如果呈阳性(微转移视为阳性)，需要进行其他腋窝手术，除非该患者入组一项提议放疗作为腋窝替代治疗的III 期多中心临床试验。该临床试验必须经OlympiA 执行委员会提前批准 -腋窝淋巴结廓清 7 完成至少6个周期的含蒽环类，紫杉类或两者联合的新辅助或辅助化疗。允许既往使用铂剂作为对之前所患癌症(如卵巢癌)的潜在治愈性治疗，或作为乳腺癌的辅助或新辅助治疗(手术前，应向新辅助化疗患者提供所有化疗。手术后不允许实施更多周期的化疗。) 8 患者必须在随机分组前28 天内进行检测显示有足够的器官和骨髓功能，且器官和骨髓功能检测前28 天未进行输血(浓缩红细胞和/或血小板输注)，定义如下所示： -血红蛋白≥10.0g/dL -中性白细胞计数绝对值(ANC)≥1.5×109/L -血小板计数≥100×109/L -总胆红素≤ULN(通用的正常上限)，除了因Glibert 病或涉及胆红素缓 慢耦合的相似综合征而使总胆红素升高 9 血清或血浆肌酐≤1.5×ULN 10 ECOG体能状态评分0-1分 11 A.非绝经后女性或尚未进行过子宫切除的女性必须在随机分组前28 天内记录有阴性妊娠检测结果： 绝经后定义为： -年龄≥60 岁 -年龄1 年前 -双侧卵巢切除术。 B.性活跃的育龄期女性患者及其伴侣必须同意同时采用2 种高效避孕方法。这应从签署知情同意书开始并持续至整个研究治疗期间和末次研究药物给药后至少1 个月内，或必须完全/真正禁止任何形式的性行为。在治疗期间和最后一剂研究药物给予后3 个月内，当男性患者与妊娠女性或育龄女性发生性行为时必须使用避孕套。另外，男性患者的女性伴侣如果处于育龄期，则也应使用高效避孕方法。 12 在研究期间患者愿意且能够遵循研究方案，包括接受治疗和计划的访视和检查 13 获取原发肿瘤的福尔马林固定、石蜡包埋的(FFPE)样本(必须的*)。 *注意：来自原发性肿瘤的肿瘤样本将不再在中国采集。 *注意：对于接受辅助治疗的患者而言，此为手术样本；对于新辅助治疗患者而言，同时指空心针活检样本和伴有残留病灶的手术样本，但是，仅其中一个样本为必需的。如果可获得手术肿瘤块，但是无法进行提交，那么，研究中心可能提交初始浸润性肿瘤块的一部分，通过获取至少3mm(直径)核芯，或初始块一分为二，其中一块重新包埋，用于中心提交。如果可获得含新辅助治疗前的空心针活检肿瘤块，但是无法进行提交，可提供固定到载玻片上的肿瘤块切片。如果无法按照上述要求提供肿瘤样本或无法获得肿瘤样本，需要研究小组批准患者进入试验。 14 理想情况下，最后一次治疗完成(手术、化疗或放疗)后至多8 周内，应随机分 配进入试验，但任何情况下都不能超过12 周。
排除标准	1 参与策划和/或执行本研究的人员 2 认为不存在有害或疑似有害gBRCA1 和/或gBRCA2 突变，但是仅出现非有害 BRCA1 和/或BRCA2 突变 3 既往随机分组至当前研究中 4 有转移性乳腺癌的证据。认为转移性疾病风险较高的患者(即局部晚期疾病，临床N2-3 或病理学N1-3 患者，除了辅助治疗患者中的pN1a 外)应在当前乳腺癌诊断至随机分组前任何时间点对胸部/腹部/盆腔或所有其他有临床指征的部位进行CT/MRI 扫描和骨扫描，以排除转移性乳腺癌。(注意PET/CT 扫描可作为一种替代的影像检查手段，并无需再进行骨扫描)。筛选时ALT/AST 或ALP超过通用正常值上限的患者应在最新乳腺癌诊断至随机分组间的任何时间点接受肝脏超声、CT 或MRI 检查。如果ALP 和/或校正的血钙水平超过通用正常值上限，需在筛选期进行骨扫描。(注意PET/CT 扫描可作为一种替代影像检查技术来使用) 5 随机分组前30 天内暴露于某试验用药物或尚在该药物的五个半衰期内（以时间较长者计） 6 之前曾使用某种PARP抑制剂治疗，包括Olaparib和/或已知对研究药物的任何辅料过敏 7 患者有第二原发恶性肿瘤，除了 -经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，根治性治疗的原位宫颈癌，乳腺导管原位癌(DCIS)，1 期1 级子宫内膜癌 -随机分组前≥5 年确诊且经治的其他实体肿瘤和淋巴瘤(未累及骨髓)，且无疾病复发的证据，并且患者未接受过一线以上化疗。 8 24小时内2个或更多时间点测得静息心电图QTc>470毫秒或有长QT综合征家族史。如果ECG显示QTc>470毫秒，患者复查ECG须显示QTc≤470毫秒才符合研究要求 9 研究治疗开始前3 周内接受全身化疗的患者 10 研究治疗开始前2 周内接受辅助放疗的患者 11 合并使用已知的强效CYP3A抑制剂(如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利用利托那韦或Cobicistat 增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、Boceprevir、Telaprevir)或中效CYP3A 抑制剂(如环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米)。开始研究治疗前洗脱期要求为2 周。合并使用已知的强效(如苯巴比妥、Enzalutamide、苯妥英、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草)或中效CYP3A 诱导剂(如波生坦、依非韦伦、莫达非尼)。开始研究治疗前，Enzalutamide 或苯巴比妥的洗脱期要求为5 周，其他药物为3 周。 12 由之前抗癌治疗引起的持续毒性反应（≥CTCAE 2 级），除了脱发和CTCAE2 级的周围神经病变以外 13 当前或既往患有血液学恶性肿瘤和任何克隆性非恶性血液病(使患者易患血 液学恶性肿瘤)病史的患者。例外情况：淋巴瘤 14 研究治疗开始前2周内曾接受重大手术：患者必须已从任何重大手术的影响中痊愈 15 由于严重的、无法控制的医学疾病，非恶性全身性疾病或活动性、无法控制的感染导致患者具有较大的医学风险 16 无法吞咽口服制剂和胃肠功能紊乱的患者可能会干扰研究药物的吸收 17 妊娠或哺乳期女性 18 已知有活动性乙肝或丙肝或HIV 的患者 19 此前接受异体骨髓移植 20 在入选研究前120 天内接受过全血输血，这可能会干扰gBRCA检测

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Olaparib 100mg 用法用量:片剂，规格：100mg。每日两次，每次300mg，减少剂量时使用。用药时程：每天连续用药12个月或直至出现复发或转移。 2 中文通用名:Olaparib 150mg 用法用量:片剂，规格：150mg，每日两次，每次300mg。用药时程：每天连续用药12个月或直至出现复发或转移。 3 中文通用名:Olaparib 100mg 用法用量:片剂，规格：100mg。每日两次，每次300mg，减少剂量时使用。用药时程：每天连续用药12个月或直至出现复发或转移。 4 中文通用名:Olaparib 150mg 用法用量:片剂，规格：150mg，每日两次，每次300mg。用药时程：每天连续用药12个月或直至出现复发或转移。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Olaparib 100mg安慰剂 用法用量:片剂，规格：100mg，每日两次，每次300mg，减少剂量时使用。用药时程：每天连续用药12个月或直至出现复发或转移。 2 中文通用名:Olaparib 150mg安慰剂 用法用量:片剂，规格：150mg，每日两次，每次300mg。用药时程：每天连续用药12个月或直至出现复发或转移。 3 中文通用名:Olaparib 100mg安慰剂 用法用量:片剂，规格：100mg。每日两次，每次300mg，减少剂量时使用。用药时程：每天连续用药12个月或直至出现复发或转移。 4 中文通用名:Olaparib 150mg安慰剂 用法用量:片剂，规格：150mg，每日两次，每次300mg。用药时程：每天连续用药12个月或直至出现复发或转移。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无侵袭性疾病生存期(IDFS) 约有330例IDFS事件发生时（约25%成熟度） 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期(OS) 1.约有330例IDFS事件发生时（约25%成熟度）；2.第一例患者随机后约10年时，预计在2024年4月；3.试验随访完成时，预计在2028年4月 有效性指标 2 无远处转移生存期(DDFS) 1.约有330例IDFS事件发生时（约25%成熟度）；2.第一例患者随机后约10年时，预计在2024年4月； 有效性指标 3 对侧浸润性乳腺癌和/或新发原发性卵巢癌的发病率 约有330例IDFS事件发生时（约25%成熟度） 有效性指标 4 安全性数据 约有330例IDFS事件发生时（约25%成熟度） 安全性指标 5 FACIT-疲劳症状量表和EORTC QLQ-C30量表 约有330例IDFS事件发生时（约25%成熟度） 有效性指标

有 有

1	姓名	邵志敏	学位		职称	教授
	电话	021-64175590	Email	zhiminshao@yahoo.com	邮政地址	上海市徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	邵志敏	中国	上海	上海
2	中国人民解放军第三0七医院	江泽飞	中国	北京	北京
3	北京协和医院	孙强	中国	北京	北京
4	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤伟	中国	上海	上海
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	庞达	中国	黑龙江	哈尔滨
6	天津市肿瘤医院	张瑾	中国	天津	天津
7	江苏省人民医院	王水	中国	江苏	南京
8	浙江省肿瘤医院	杨红健	中国	浙江	杭州
9	广东省人民医院	廖宁	中国	广东	广州
10	四川大学华西医院	郑鸿	中国	四川	成都
11	辽宁省肿瘤医院	姜大庆	中国	辽宁	沈阳
12	浙江大学医学院附属第一医院	傅佩芬	中国	浙江	杭州
13	福建医科大学附属协和医院	宋传贵	中国	福建	福州
14	山东省肿瘤医院	王永胜	中国	山东	济南
15	重庆医科大学附属第一医院	任胜国	中国	四川	重庆
16	吉林大学第一医院	范志民	中国	吉林	长春
17	河北医科大学第四医院	耿翠芝	中国	河北	石家庄
18	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京	北京
19	Universitatsmedizin Mainz	Prof. Dr. Marcus Schmidt	德国	Rheinland-Pfalz	Mainz am Rhein
20	Országos Onkológiai Intézet	Prof Dr István Láng	匈牙利	Budapest	Budapest
21	Landspitali, University Hospital	Dr Oskar Johannsson	冰岛	Iceland	Reykjavík
22	Chaim Sheba Medical Centre at Tel Hashomer	Dr Bella Kaufman	以色列	Ramat Gan	Ramat Gan
23	European Institute of Oncology	Dr Marco Colleoni	意大利	MI	Milano
24	Iwate Medical University Hospital	Dr. Kazushige Ishida	日本	Iwate	Morioka-shi
25	Erasmus Medisch Centrum	Dr. Agnes Jager	荷兰	Zuid-Holland	ROTTERDAM
26	Niepubliczny Zak？ad Opieki Zdrowotnej Innowacyjna Medycyna	Dr Tomasz Huzarski	波兰	Poland	Grzepnica
27	Centro Clínico Champalimaud	Fátima Cardoso	葡萄牙	Lisboa	Lisboa
28	Seoul National University Bundang Hospital	Dr Jee Hyun Kim	韩国	Gyeonggi-do	Seongnam-si
29	Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa	Dr. Raquel Andrés Conejero	西班牙	Aragón	Zaragoza
30	Skanes universitetssjukvard	Dr Niklas Loman	瑞典	Malmo	Malmo
31	University Hospital of Zurich	Dr Konstantin Dedes	瑞士	Zürich	Zürich
32	Kaohsiung Medical University Hospital	Dr Ming-Feng Hou	台湾	Kaohsiung	Kaohsiung
33	Beatson West Of Scotland Cancer Centre	Dr Sophie Barrett	英国	Scotland	Glasgow
34	NSABP Foundation	Helen Richards	美国	PA	Pittsburgh
35	Clinica Universitaria Privada Reina Fabiola	Santiago Bella	阿根廷	Cordoba	Cordoba
36	The Townsville Hospital and Health Service	Dr Abhishek Joshi	澳大利亚	QLD	Douglas
37	Krankenhaus Hietzing	Prim. Prof. Dr. Paul Sevelda	奥地利	Wien	Wien
38	Cliniques universitaires Saint-Luc Centre de lutte contre la	Dr Francois Duhoux	比利时	Bruxelles	Bruxelles
39	Saskatchewan Cancer Agency	Dr Amer Sami	加拿大	SK	Saskatoon
40	Institut du Cancer de Montpellier Val d'Aurelle	Dr William Jacot	法国	Montpellier	Montpellier

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2014-11-27
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2015-01-07
3	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-09-19
4	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-05-28

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 200 ； 国际: 1320 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-01-14；     国际：2014-03-26；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息