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出境医 / 临床实验 / 评价一线铂化疗后olaparib单药维持治疗的研究

评价一线铂化疗后olaparib单药维持治疗的研究

登记号 CTR20140831 试验状态 进行中
申请人联系人 王超尘 首次公示信息日期 2014-12-04
申请人名称 AstraZeneca AB/ AbbVie/ 阿斯利康制药有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20140831
相关登记号
药物名称 Olaparib   曾用名:
药物类型 化学药物
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 BRCA突变的晚期卵巢癌
试验专业题目 评价一线铂化疗后olaparib在BRCA突变晚期卵巢癌患者中单药维持治疗的安慰剂对照III期研究
试验通俗题目 评价一线铂化疗后olaparib单药维持治疗的研究
试验方案编号 D0818C00001 方案最新版本号
版本日期: 方案是否为联合用药 企业选择不公示
二、申请人信息
申请人名称
1
2
3
联系人姓名 王超尘 联系人座机 18514473660 联系人手机号
联系人Email Melody.Wang@astrazeneca.com 联系人邮政地址 北京市朝阳区建国门外大街8号国际财源中心/IFC22层 联系人邮编 100022
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：评估olaparib单药维持治疗对比安慰剂治疗在接受一线铂化疗后出现CR或PR的BRCA突变高危晚期卵巢癌患者中的PFS；次要目的和安全性目的：自随机分组至PFS2以及OS的时间方面的疗效及olaparib单药维持治疗的安全性和耐受性。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 III期 设计类型 平行分组
随机化 随机化 盲法 双盲 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 NA岁(最大年龄)
性别 女
健康受试者 无
入选标准
1 患者必须≥18 周岁。
2 新诊断的、经组织学证实的高风险晚期（FIGO III–IV期）BRCA突变的高级别浆液性卵巢癌或高级别子宫内膜样卵巢癌（基于当地组织病理学的发现）、原发性腹膜癌和/或输卵管癌且已经完成了一线铂化疗（静脉的或腹膜内给药）的女性患者。
3 III期患者必须曾接受过一次最优减瘤术（前期或间隔减瘤术）。IV期研究患者必须进行过活检和/或前期或间隔减瘤术。
4 有记录的BRCA1或BRCA2基因突变，预计有害或可疑有害（已知或预计不利的/导致功能丧失）
5 随机分组之前已完成一线铂（如卡铂或顺铂）化疗（静脉或腹膜内给药）的患者：必须在完成本次化疗后，经研究者判断认为在治疗后影像检查显示出现临床完全缓解或部分缓解且无疾病进展的临床证据或CA-125水平升高。完成一线铂化疗后，治疗后影像检查显示病情稳定的患者不符合研究入选资格。整个研究方案中使用的“反应”是指经研究者判断认为根据治疗后影像检查判断认为患者出现了临床完全缓解或部分缓解。临床完全缓解定义为治疗后影像检查显示无RECIST可测量或非可测疾病的证据和CA-125水平正常。部分缓解定义为根据治疗后影像检查显示从化疗开始到结束肿瘤体积减少≥30%或无RECIST可测量疾病的证据及CA-125水平未降低至正常范围内。铂化疗疗程至少包含6个治疗周期，至多9个治疗周期，但是，如果由于铂治疗导致毒性反应而必须中止铂化疗，则患者必须至少已经接受了4个铂治疗周期。患者在一线治疗过程中不能接受贝伐珠单抗，无论是联合治疗还是作为联合治疗后的维持治疗。患者在一线化疗过程中不能接受试验药物。患者必须在最后一次化疗给药后8周内随机分组（最后一次给药即为最后一次输注的当天）。
6 治疗前CA-125的检测结果必须满足以下特定标准：若第一次检测值小于等于正常值上限（ULN），则患者可进行随机分组且无需进行第二次采样。若第一次检测值大于ULN，则必须在第一次检测至少7天后进行第二次评估。若患者第二次评估值比第一次评估值高出≥15%，则患者无资格入选。
7 患者在研究治疗给药之前的28天内器官和骨髓功能必须正常，定义如下：28天内未接受输血且血红蛋白≥10.0g/dL；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5x109/L；血小板计数≥100x109/L；总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）。天门冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷草转氨酶（SGOT））/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷丙转氨酶（SGPT）≤2.5 倍正常值上限，若存在肝转移，则应≤ 5倍ULN。血清肌酐≤1.5倍ULN。
8 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0-1。
9 患者的预期寿命必须≥16周。
10 绝经或具有生育能力的女性已证明未怀孕：在筛选第1部分进行Myriad BRCA检测前、研究治疗之前的28天内的尿液或血清妊娠试验呈阴性，并在第一天治疗之前证实。绝经后定义为：外源性激素治疗中断后闭经一年或以上。促黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）水平在50岁以下妇女的绝经后范围内。放射线诱导卵巢切除术，末次月经在>1年前。化疗诱导的绝经，末次月经在>1年前。绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
11 在研究期间，患者愿意并能够遵从研究方案接受治疗、定期随访和检查。
12 必须提供以福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的原发癌肿瘤样品，以供集中检测。若已存档肿瘤样品的可用性无书面确认，则患者不符合研究入选资格。
排除标准
1 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心工作人员）。
2 BRCA1和/或BRCA2突变性质被认为是不确定的（如“临床意义不确定的变异”或“意义不明的变异”或“有利多态性的变异”或“良性多态性的变异”等）
3 早期疾病患者（FIGO I、IIA、IIB或IIC期）
4 患者治疗后影像检查显示病情稳定或疾病进展，或者一线化疗结束时有疾病进展的临床证据。
5 研究随机分组之前进行过一次以上减瘤术。（在诊断时被认为肿瘤不可切除且仅接受活检或卵巢切除术，之后继续接受化疗和间隔减瘤术的患者可入选研）。
6 之前被诊断为早期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌并接受治疗的患者。
7 此前曾由于任何腹部或盆腔肿瘤接受过化疗的患者，包括此前诊断的早期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。（此前由于局部乳腺癌接受过辅助化疗的患者也可入选，前提是在登记之前辅助化疗已结束三年以上并且患者无复发性或转移性疾病）。
8 同时患原发性子宫内膜癌患者除非同时满足下列2项标准：（i）分期
9 在入选研究前的最后两次化疗周期中抽过腹水的患者。
10 在本研究中已经接受过随机分组。
11 在随机分组前的化疗过程中参与了另外一项研究药物临床研究。
12 接受过任何PARP抑制剂治疗，包括olaplarib。
13 过去5年内出现过其他恶性肿瘤，以下情况除外：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，有效治疗的宫颈原位癌，I期导管原位癌（DCIS ），I期1级子宫内膜癌，或其他实体瘤，包括有效治疗且无疾病证据达5年以上的淋巴瘤（未累及骨髓）。有局部乳腺癌既往病史的患者可能有资格入选，前提是在登记入组研究前辅助化疗已结束3年以上，且患者无复发性或转移性疾病。
14 24小时内2个或2个以上时间点的静息心电图QTc>470毫秒或有长QT综合征家族史
15 在研究治疗之前的3周内（或更长的时间，取决于所用药品特征）接受任何全身化疗或放疗（姑息原因除外）。
16 合并使用已知的强效CYP3A4抑制剂，如酮康唑，伊曲康唑，利托那韦，茚地那韦，沙奎那韦，泰利霉素，克拉霉素，奈非那韦。
17 此前癌症治疗造成持久性毒性（>2级不良事件通用术语标准（CTCAE）），脱发除外。
18 骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病患者。
19 脑转移瘤症状不受控制的患者。不需要影像检查确认是否存在脑转移瘤。患者可接受稳定剂量的皮质类固醇给药，但必须是在治疗前至少4周时开始用药。脊髓压迫患者，接受过确定性治疗且病情稳定达28天的患者除外。
20 若在研究治疗开始之前2周内接受了大手术，则患者必须已经从大手术的影响中恢复。
21 由于严重的、无法控制的医学疾病，非恶性全身性疾病或活动性、无法控制的感染导致患者具有较大的医学风险。实例包括但不限于不受控制的室性心律失常，近期（3个月内）心肌梗死，不受控制的癫痫大发作，不稳定的脊髓压迫，上腔静脉综合征，由高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示的双肺广泛间质性疾病或任何导致无法签署知情同意的精神疾病。
22 无法吞咽口服制剂和胃肠功能紊乱的患者，可能会干扰研究药物的吸收。
23 哺乳期妇女。
24 免疫功能低下的患者，例如，人类免疫缺陷病毒血清反应阳性的患者（HIV）。
25 已知患者对olaplarib或其辅料有超敏反应。
26 已知有活动性肝炎的患者（即乙型肝炎或丙型肝炎），其具有血液或其他体液传播的感染风险。
27 此前接受骨髓同种异体移植。
28 在研究开始之前120天内接受过全血输血（浓缩红细胞和血小板输注是可接受的，时间参见入选标准7）
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:Olaparib (AZD2281)
 用法用量:片剂：规格100mg；口服，一天两次，每次300mg；用药时程：每天连续用药2年或直至出现客观疾病进展。
2 中文通用名:Olaparib (AZD2281)
 用法用量:片剂：规格150mg；口服，一天两次，每次300mg；用药时程：每天连续用药2年或直至出现客观疾病进展。
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:安慰剂
 用法用量:片剂：规格100mg；口服，一天两次，每次300mg；用药时程：每天连续用药2年或直至出现客观疾病进展。
2 中文通用名:安慰剂
 用法用量:片剂：规格150mg；口服，一天两次，每次300mg；用药时程：每天连续用药2年或直至出现客观疾病进展。
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 无疾病进展生存期（PFS） 肿瘤随访评估将在自随机分组之日起每12 周（±1 周）进行一次，直至120 周，之后每24 周（±1 周）一次，直至疾病进展或非疾病进展原因引起的死亡。 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 总体生存期（OS） 疾病进展后或研究治疗中止后，每12 周访视一次，直至研究结束或患者死亡，两者出现较早的日期。 有效性指标
2 至疾病最早进展（用RECIST 1.1 或CA-125 判定）或死亡的时间 肿瘤随访评估将在自随机分组之日起每12 周（±1 周）进行一次，直至120 周，之后每24 周（±1 周）一次，直至疾病进展或非疾病进展原因引起的死亡。 有效性指标
3 从随机分组至第二次疾病进展时间（PFS2） 首次疾病进展后每12 周访视一次，直至第二次疾病进展或非疾病进展原因引起的死亡。 有效性指标
4 至首次后续治疗或死亡的时间（TFST） 首次疾病进展后每12 周访视一次，直至首次后续治疗或死亡。 有效性指标
5 至第二次后续治疗或死亡的时间（TSST） 首次疾病进展后每12 周访视一次，直至第二次后续治疗或死亡。 有效性指标
6 至研究治疗终止或死亡的时间（TDT） 每4周（28天）访视一次直至第120周（如果疾病未进展并仍在接受治疗），之后每12周一次。对于疾病进展后仍继续接受治疗的患者，每12周一次，直至治疗中止或死亡。 有效性指标
7 RECIST 最佳总体疗效（BoR） 肿瘤随访评估将在自随机分组之日起每12 周（±1 周）进行一次，直至120 周，之后每24 周（±1 周）一次，直至疾病进展，或无疾病进展情况下最后一个可评估测试。 有效性指标
8 评估Olaparib单药维持治疗的安全性和耐受性 每4周（28天）访视一次直至第120周（如果疾病未进展并仍在接受治疗），之后每12周一次。对于疾病进展后仍继续接受治疗的患者，需每12周一次。 安全性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 吴令英 学位 职称 教授
电话 13910865483 Email ansonsprite@126.com 邮政地址 北京市朝阳区潘家园南里17号
邮编 100021 单位名称 中国医学科学院肿瘤医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 中国医学科学院肿瘤医院 吴令英 中国 北京 北京
2 复旦大学附属肿瘤医院 吴小华 中国 上海 上海
3 中山大学附属肿瘤医院 刘继红 中国 广东 广州
4 山东大学附属齐鲁医院 孔北华 中国 山东 济南
5 北京大学人民医院 崔恒 中国 北京 北京
6 四川大学华西第二医院 尹如铁 中国 四川 成都
7 浙江省肿瘤医院 朱笕青 中国 浙江 杭州
8 浙江大学医学院附属妇产科医院 吕卫国 中国 浙江 杭州
9 北京大学肿瘤医院 高雨农 中国 北京 北京
10 复旦大学附属妇产科医院（红房子） 鹿欣 中国 上海 上海
11 吉林大学第一医院 李薇 中国 吉林 长春
12 湖南省肿瘤医院 王静 中国 湖南 长沙
13 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院(第三医院) 娄阁 中国 黑龙江 哈尔滨
14 重庆市肿瘤医院 周琦 中国 四川 重庆
15 吉林省肿瘤医院 程颖 中国 吉林 长春
16 The Royal Women’s Hospital Clare Scott Australia VIC Parkville
17 Prince of Wales Hospital Michael Friedlander Australia NSW Randwick
18 Mercy Hospital for Women Linda Mileshkin Australia VIC East Melbourne
19 Centro de Referencia da Saude da Mulher Dr R Hegg Brazil SP Sao Paulo
20 Hospital de Base S？o José do Rio Preto Dr G C Girotto Brazil SP Sao José do Rio Preto
21 Hospital Araujo Jorge Mr G S Queiroz Brazil Goias Goiania
22 Hospital de Clinicas de Porto Alegre Dr S J Azevedo Brazil RS Porto Alegre
23 Centro Diagnóstico Barretos Dr C d Souza Brazil Sao Paulo Barretos
24 Princess Margaret Cancer Centre Dr A M Oza Canada ON Toronto
25 Juravinski Cancer Centre Dr H W Hirte Canada ON Hamilton
26 London Health Sciences Centre Dr S Welch Canada ON London
27 CHUM - Hopital Norte-Dame Dr D M Provencher Canada QC Montreal
28 Royal Victoria Hospital Dr. L Gilbert Canada QC Montreal
29 Hotel-Dieu de Quebec Dr M Plante Canada QC Quebec
30 Sunnybrook Health Sciences Center Dr A L Covens Canada ON Toronto
31 Hopital Européen Georges Pompidou Dr J Medioni France Paris Paris
32 Institue Bergonié Dr A Floquet France Bordeaux Bordeaux
33 69PIERREBE, CH Lyon Sud, Dr S Hamizi France PIERRE BENITE CEDEX PIERRE BENITE CEDEX
34 Institut Claudius Regaud DR GLADIEFF France Toulouse Toulouse
35 CAC Fran？ois Baclesse Dr F JOLY France CAEN CEDEX CAEN CEDEX
36 Centre Catherine de Sienne Dr A LORTHOLARY France Nantes Nantes
37 Institut Gustave Roussy Dr C Lhomme France Villejuif Cedex Villejuif Cedex
38 69LYON, C Bérard, Onco Dr I RAY-COQUARD France LYON CEDEX 08 LYON CEDEX 08
39 75PARIS, H Tenon, Onco Dr F SELLE France PARIS PARIS
40 Centre Alexis Vautrin DR B WEBER France VANDOEUVRE LES NANCY VANDOEUVRE LES NANCY
41 Chaim Sheba Medical Centre Dr. R Shapira - frommer Israel Tel Hashomer Tel Hashomer
42 Sapir Medical Centre Dr. I Bruchim Israel Kfar Saba Kfar Saba
43 Rambam Health Care Campus Dr A Amit Israel Haifa Haifa
44 Tel-Aviv Sourkasy Medical Center Prof. M Inbar Israel Tel-Aviv Tel-Aviv
45 Rabin MC Dr. R Eitan Israel Petach Tikva Petach Tikva
46 Saitama Medical University International Medical Center Dr. K Fujiwara Japan Saitama Hidaka-shi
47 Jikei University Hospital Dr. K Yamada Japan Tokyo Minato-ku
48 National Cancer Center Hospital Dr. M Yunokawa Japan Tokyo Chuo-ku
49 National Hospital Organization Kyushu Cancer Center Dr. T Saito Japan Fukuoka Fukuoka
50 Niigata University Medical and Dental Hospital Dr. T Enomoto Japan Niigata Niigata-shi
51 Hyogo Cancer Center Dr. K Matsumoto Japan Hyogo Akashi-shi
52 Hokkaido University Hospital Dr. H Watari Japan Hokkaido Sapporo-shi
53 National Hospital Organisation Shikoku Cancer Center Dr. K Takehara Japan Ehime Matsuyama-shi
54 ISTITUTO REGINA ELENA-POLO ONCOLOGICO IFO Prof F Cognetti Italy Roma Roma
55 POLICLINICO UNIVERSITARIO A. GEMELLI PROF. G SCAMBIA Italy Roma Roma
56 ISTITUTO NAZIONALE PER CURA TUMORI - MILANO DR F RASPAGLIESI Italy MI Milano
57 ISTITUTO ONCOLOGICO VENETO IRCCS Dr P Conte Italy PD PADOVA
58 ISTITUTO NAZIONALE TUMORI FONDAZIONE PASCALE DR S PIGNATA Italy Napoli Napoli
59 European Institute of Oncology PROF N COLOMBO Italy MI Milano
60 Bari- Istituto Tumori Giovanni Paolo II Dr. V Lorusso Italy BA Bari
61 Netherlands Cancer Institute Antoni van Leeuwenhoek Hospital Dr. G S Sonke Netherlands Amsterdam Amsterdam
62 Maastricht Universitair Medisch Centrum Dr. R I Lalisang Netherlands MAASTRICHT MAASTRICHT
63 Leids Universitair Medisch Centrum Dr. J R Kroep Netherlands LEIDEN LEIDEN
64 Niepubliczny Zakad Opieki Zdrowotnej Innowacyjna Medycyna Dr T Byrski Poland Dobra (Szczecińska) Dobra (Szczecińska)
65 Szpital Specjalistyczny imwitej Rodziny SPZOZ Dr M Górna Poland Warszawa Warszawa
66 SPZOZ MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii Dr A Sowińska Poland Olsztyn Olsztyn
67 Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Sk？odowskiej-Curie Prof. Bpiewankiewicz Poland Warszawa Warszawa
68 Wojewodzki Szpital Specjalistyczny Dr M Sikorska Poland Olsztyn Olsztyn
69 St.Petersburg City Oncology Dispensary, Dept. Gynecology MD,PhD A Lisyanskaya Russian Federation St. Petersburg St. Petersburg
70 Leningrad Regional Oncology Dispensary O Mikheeva Russian Federation St. Petersburg St. Petersburg
71 Chemotherapy Department, Russian Cancer Research Centre Professor S Tyulyandin Russian Federation Moscow Moscow
72 Cancer Research Institute Dr P Krivorotko Russian Federation Saint Petersburg Saint Petersburg
73 Udmurtia Republic Clinical Oncology Center Dr S Emelyanov Russian Federation Izhevsk Izhevsk
74 Research Institute of Oncology RAMS L Kolomietc Russian Federation Tomsk Tomsk
75 State Institution of Heath Omsk Regional Oncology Dispensary G Statsenko Russian Federation Omsk Omsk
76 Asan Medical Center Prof J Nam South Korea Seoul Songpa-gu
77 Seoul National University Hospital Prof J Nam South Korea Seoul Jongno-gu
78 Samsung Medical Center Prof B Kim South Korea Seoul Gangnam-gu
79 Gangnam Severance Hospital Prof J Kim South Korea Seoul Gangnam-gu
80 Korea Cancer Center Hospital Prof S Ryu South Korea Seoul Nowon-gu
81 National Cancer Center Prof S Park South Korea Gyeonggi-do Goyang-si
82 Barcelona,H.Vall d′Hebrón,Oncología Dra. A Oaknin Benzaquen Spain Catalua Barcelona
83 Madrid, MD Anderson, Oncología Dr. A González Martín Spain Comunidad de Madrid Madrid
84 Valencia,H.C.U.Valencia,Oncología Dr. A Cervantes Spain Comunidad Valenciana Valencia
85 Valencia, IVO, Oncología Dr. I Romero Noguera Spain Comunidad Valenciana Valencia
86 Córdoba,H.Reina Sofía,Oncología Dra. M Rubio Pérez Spain Andalucía Córdoba
87 Madrid,H.U.La Paz,Oncología Dr A Redondo Spain Comunidad de Madrid Madrid
88 H.Llobregat,ICO-Duran i Reynals,Oncología Dra. B Pardo Búrdalo Spain Catalua Hospitalet deLlobregat(Barcelo
89 Edinburgh Cancer Research UK Centre Prof. C Gourley United Kingdom Edinburgh South Edinburgh
90 Cancer Research UK and UCL Cancer Trials Centre Prof. J Ledermann United Kingdom London London
91 City Hospital, Birmingham, Cancer Trials Team Dr S Williams United Kingdom Birmingham Birmingham
92 Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research Dr S Banerjee United Kingdom Surrey Sutton
93 Royal Marsden Hospital Dr S Banerjee United Kingdom London London
94 Arden Cancer Centre Prof c Poole United Kingdom Coventry Coventry
95 Addenbrooke's Hospital Dr J Brenton United Kingdom Cambridge Cambridge
96 Oxford Radcliffe Hospital NHS Trust, Churchill Hospital Dr S Nicum United Kingdom Oxford Oxford
97 Women and Infants Hospital Dr C Mathews United States of America RI Providence
98 Stanford Women's Cancer Center Dr O Dorigo United States of America CA Stanford
99 Massachusetts General Hospital Dr. J F Liu United States of America Massachusetts Boston
100 Dana Farber Cancer Institute Dr. J F Liu United States of America Massachusetts Boston
101 Beth Israel Deaconess Medical Center Dr. J F Liu United States of America Massachusetts Boston
102 Gynecologic Cancer Center Dr N McKenzie United States of America FL Orlando
103 University of Oklahoma - Sarah Cannon Research Institute Dr K Moore United States of America OK Oklahoma City
104 Roswell Park Cancer Institute Dr. S Lele United States of America NY Buffalo
105 Fletcher Allen Health Care Dr. C Wong United States of America VT Burlington
106 Duke University Medical Center - Duke Cancer Institute Dr A Secord United States of America NC Durham
107 Walter Reed National Military Medical Center Dr. M P Stany United States of America MD Bethesda
108 Greater Baltimore Medical Center Dr P Celano United States of America MD Baltim

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