登记号	CTR20140523
相关登记号	CTR20130209;
药物名称	曲前列尼尔二乙醇胺缓释片   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肺动脉高压
试验专业题目	UT-15C在接受口服单药治疗的肺动脉高压受试者中进行的随机双盲安慰剂对照的国际多中心3期临床试验
试验通俗题目	UT-15C治疗肺动脉高压多中心双盲随机III期安慰剂对照研究
试验方案编号	TDE-PH-310；第7版修正案	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	张旭兰	联系人座机	138 1770 3749	联系人手机号
联系人Email	Czhang@unither.com	联系人邮政地址	上海市静安区南京西路1717号，会德丰广场25层	联系人邮编	200040

1.评价PAH受试者中口服UT-15C与安慰剂组相比，对受试者至首次临床恶化时间 的影响以及对运动耐力的作用 2.评价PAH受试者中口服UT-15C与安慰剂组相比，对第24周6分钟步行距离较基线的变化进行评判

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署知情同意书者； 2 年龄（即签署知情同意书时）在 18-75 岁之间（含 18 和 75岁）者； 3 育龄期妇女（WOCBP）包括已经历初潮和并未接受绝育手术（如子宫切除术、双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术）的女性或非绝经后妇女（指至少连续12个月无月经）。育龄妇女必须在研究期间和停药后至少30天切实节制性交（当此种生活方式与其首选日常生活方式一致时）或采取两种高效的避孕措施你。医学上可接受的有效避孕措施包括：（1）已批准的激素类避孕药（例如避孕药片），（2）配合杀精子剂的屏障法（例如避孕套或子宫帽），（3）宫内避孕器（IUD）或（4）配偶实施输精管切除术。研究开始前筛选和基线用药前WOCBP的尿妊娠试验结果应为阴性； 4 研究期间进行性生活时应要求使用安全套直至停药至少48小时后的男性受试者； 5 诊断为症状明显的特发性或遗传性 PAH、CTD相关 PAH、HIV感染相关 PAH、经修复的先天性体肺分流相关 PAH（修复手术距签署知情同意书至少1年时间）、食欲抑制剂或毒素相关PAH者； 6 筛查时的CD4淋巴细胞计数应至少达到200个/mm3,且正在接受标准的抗逆转录病毒或其他有效的HIV疗法治疗的已知的HIV病毒感染阳性者； 7 无伴随受伤、疾病（除PAH或PAH相关疾病外）或其他混杂因素包括但不限于使用影响对运动能力真实准确评价的辅助装置（如手杖或助步器），或固定于无法移动的机械的帮助下，基线6MWD应大于或等于150米者； 8 经过常规最佳化肺动脉高压治疗（研究者认为合适的口服血管扩张剂、吸氧、地高辛、利尿剂、抗凝血剂），且随机分组前至少10天内治疗方法无变动、停药或剂量调整的情况者。允许停用或调整抗凝血剂以及调整利尿剂的治疗剂量； 9 随机分组前需接受符合已批准产品处方说明的最低剂量的已批准PAH口服单药治疗至少30天，并且在随机分组前，接受稳定剂量的该药治疗至少10天。既往同时接受两种已批准的PAH口服药物治疗（具体而言指PDE5-I、ERA或sGC激动剂）的受试者将符合资格，但其接受这些药物合并治疗应累计少于或等于90天。随机分组前需仅接受一种已批准的PAH药物治疗至少30天，并且在随机分组前，接受稳定剂量的该药治疗至少10天。 10 开始筛选前3年内或筛选期间曾接受心导管术，且最近一次的检查结果中，肺动脉平均压（PAPm）至少应为25mmHg，肺毛细血管楔压（PCWP）（或如果不能可靠获得PCWP时，左心室舒张末期血压[LVEDP]）应低于或等于15mmHg，且无未经手术修复的先天性心脏疾病（不包括卵圆孔未闭[PFO]）。如心导管检查无法获取可靠的PCWP或LVEDP数据，则左心功能正常且超声心动图检查无二尖瓣疾病者可以入选； 11 超声心动图检查结果显示左心室收缩和舒张功能正常，且无任何临床显著的左侧心脏疾病（如二尖瓣疾病）者。受右心室超负荷影响（如右心室肥大和/或扩张）有临床非显著左心室舒张功能不全者； 12 既往通气灌注肺扫描和/或高分辨率胸部CT和/或肺血管造影术与PAH诊断一致者（如肺栓塞的可能性低、无重大的灌注缺损）； 13 筛选前6个月内和筛选阶段内的肺功能检查结果如下者：a采用全身体积描记法或氦稀释或氮冲洗技术评价肺总量（TLC）至少为60%（预期值）b一秒用力呼气量（FEV1）至少为50%（预期值） 14 主要研究者认为可与研究人员进行有效的交流，且自愿遵照方案的各项要求并进行所有随访的受试者。
排除标准	1 处于妊娠期或哺乳期的妇女； 2 曾接受过 UT-15C 的治疗者； 3 随机分组前 30 天内曾接受PGI2治疗者（急性血管反应性检测中使用除外）；对PGI2或其类似物不耐受，或因缺乏疗效而停药或无法调整至有效治疗剂量者； 4 随机分组前 10 日内肺动脉高压基础治疗发生变化者（如增加/去除治疗药物或剂量调整；包括但不仅限于吸氧、血管扩张剂、利尿剂、地高辛、抗凝血剂）。去除抗凝血剂药物，或调整抗凝血剂或利尿剂的治疗剂量除外 5 随机分组前首次服用已批准的PAH治疗药物少于 30 天，或在随机分组前 10 天内曾调整已批准的PAH口服单药治疗剂量，或筛选前 30天内停用任何已批准的PAH治疗的受试者，或既往同时接受两种已批准的PAH口服药物伴随治疗（具体而言指PDE5-I、ERA或sGC激动剂）累计超过90天的受试者。 6 患有 CTD、HIV 感染、经修复的先天性体肺分流（修复至少1年）、食欲抑制剂/毒素以外的PAH相关的伴随疾病（如门静脉高压症、慢性血栓栓塞性疾病、肺静脉闭塞性疾病等），或曾进行心房间隔切开术治疗者； 7 已诊断有无法控制的睡眠性呼吸暂停者； 8 有缺血性心脏病史者，包括心肌梗死、筛选前 6 个月内有症状的冠脉疾病或多通道放射性核素血管造影（MUGA）、血管造影或超声心动图检查证实的左侧心肌病，需要平均PCWP（或左心室舒张末期血压[LVEDP])超过15mmHg 或左心室射血分数低于 40%的证据; 9 患有无法有效控制的系统性高血压者，收缩压超过 160mmHg 或舒张压超过100mmHg; 10 筛选时 ALT 或 AST 水平至少超过3 倍正常值上限，患有临床严重的肝脏疾病或肝功能不全，或患有 Child-PughC 级的肝脏疾病者； 11 患有其他可影响研究结果的疾病或病症者； 12 患有肌肉骨骼失调综合症（如影响下肢的关节炎，近期进行了髋关节或膝关节置换、使用人工义肢）或须利用装置辅助步行（如手杖或助步器）以及任何限制步行移动的疾病，或被固定于其他任何装置上而无法自由行走者； 13 精神状态不稳定或智力上无法理解研究目标、性质以及参加研究所带来的后果，或研究者认为其他任何可能出现无法接受的安全性风险情况者； 14 正接受研究药物治疗或使用研究性的医疗器械者。在筛查前 30 天内参加其他研究药物或医疗器械的临床研究者 15 患有慢性肾功能不全者，筛选肌酐值大于 2.5mg/dL（221μmol/ L）或需要透析 16 受试者不能有3个或更多左心室疾病/功能障碍危险因素，如下：i 体重指数(BMI) ≥30 kg/m2; ii 系统性高血压病史; iii 任何类型的糖尿病; iv 由下列任何一种原因导致的显著冠状动脉疾病病史：心肌梗死或经皮冠状动脉介入的病史或冠状动脉疾病的血管造影术（至少一个冠状动脉狭窄>50%），压力测试与成像试验阳性，先前的冠状动脉搭桥，稳定的心绞痛

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:曲前列尼尔二乙醇胺 用法用量:片剂；规格0.125mg；0.25mg;0.5mg;1mg;2.5mg；口服，每天三次；起始剂量为0.125mg，根据研究方案规定，前 4 周内不超过每24 h（连续三次剂量）增加给药剂量，每次增加 0.125mg。4周后每 24 h增加剂量(0.125mg 或 0.25mg/次)。最大允许剂量为12mg
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；规格0.125mg；0.25mg;0.5mg;1mg;2.5mg；口服，每天三次；起始剂量为0.125mg，根据研究方案规定，前 4 周内不超过每24 h（连续三次剂量）增加给药剂量，每次增加 0.125mg。4周后每 24 h增加剂量(0.125mg 或 0.25mg/次)。最大允许剂量为12mg

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 首次出现裁定的临床恶化（发病或死亡）事件，包括下述任一事件：死亡；因PAH恶化所致的住院治疗；因PAH恶化而使用吸入或注射前列环素的治疗；疾病进展；长期治疗临床疗效不佳。 随访至首次出现。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Borg 呼吸困难评分 每次 6MWT 后 有效性指标 2 6MWD 和 Borg 呼吸困难评分综合评价 第 4、8、12 和 24 周及后续随访中每12周一次 有效性指标 3 肺动脉高压的 WHO 心功能分级 在基线与整个治疗期的每次随访中 有效性指标 4 氨基末端脑钠肽前体 用于测定 NT-proBNP 的血样将于基线（开始研 究药物治疗前）、第 12 周、第 24 周、首次后续随访和之后每隔一次的后续随访中进行采集（即后续随访＃3，＃5，＃7，等）。此外，研究结束访视中也将采集血液样本进行 NT-proBNP 的测定 有效性指标 5 血液动力学（选做） 基线和第24周 有效性指标 6 比较两组间的不良事件、实验室指标和生命体征，评价UT-15C 的安全性 4年 安全性指标 7 除第24周外，至第48周每次访视时受试者的运动能力（通过6MWD评估） 除第24周外，至第48周每次访视时 有效性指标 8 第24周的受试者运动能力（通过6MWD评估） 第4、8、12和24周及后续随访中每12周一次，每次服药后3-6小时内进行6MWT 有效性指标

有 有

1	姓名	张抒扬	学位		职称	副院长
	电话	010 6915068	Email	shuyangzhang103@yahoo.com.cn	邮政地址	北京市东城区帅府园一号
	邮编	100730	单位名称	北京协和医院

2	姓名	陈韵岱	学位		职称	主任
	电话	010 68184552	Email	cyundai@medmail.com.cn;cyundai@126.com	邮政地址	北京市海淀区复兴路28号
	邮编	100853	单位名称	中国人民解放军总医院

3	姓名	余再新	学位		职称	教授
	电话	0731 89753024	Email	yuzaixin@126.com	邮政地址	湖南省长沙市湘雅路87号
	邮编	410008	单位名称	中南大学湘雅医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	张抒扬	中国	北京	北京
2	中国人民解放军总医院	陈韵岱	中国	北京	北京
3	中南大学湘雅医院	余再新	中国	武汉	长沙
4	上海交通大学附属仁济医院	鲍春德	中国	上海	上海
5	四川大学华西医院	易群	中国	四川	成都
6	首都医科大学附属北京世纪坛医院	潘磊	中国	北京	北京
7	南京医科大学第一附属医院	李新立	中国	江苏	南京
8	广东省人民医院	姚桦	中国	广州	广东
9	武汉亚洲心脏病医院	张刚成	中国	湖北	武汉
10	中国人民解放军沈阳军区总医院	朱鲜阳	中国	辽宁	沈阳
11	上海肺科医院	刘锦铭	中国	上海	上海
12	Hospital Italiano de Buenos Aires	Svetliza, Graciela	阿根廷	DISTRITO FEDERAL	Ciudad Autónoma de Buenos Aires
13	Sanatorio San José	Lescano, Adrian	阿根廷	BUENOS AIRES	Caba
14	Sanatorio de la Trinidad Mitre	Bortman, Guillermo	阿根廷	DISTRITO FEDERAL	BUENOS AIRES
15	Hospital Italiano Garibaldi	Diez, Fabian Antonio	阿根廷	SANTA FE	Rosario
16	Hospital Dr. José María Cullen	Botta, Cristian	阿根廷	SANTA FE	Santa Fe
17	Instituto Modelo de Cardiología Privado S.R.L.	Lema, Luis	阿根廷	CORDOBA	Cordoba
18	Prince Charles Hospital	Kermeen, Fiona	阿根廷	QLD	Brisbane
19	St Vincent's Public Hospital Sydney	Keogh, Anne	阿根廷	NSW	Sydney
20	The Alfred Hospital	Williams, Trevor	阿根廷	VIC	Melbourne
21	Royal Prince Alfred Hospital	Youssef, Peter	阿根廷	NSW	Camperdown
22	Nepean Hospital	Ng, Benjamin	奥地利	NSW	Kingswood
23	The Royal Melbourne Hospital	Smallwood, David	澳大利亚	VIC	Parkville
24	Royal Hobart Hospital	Dwyer, Nathan	澳大利亚	TAS	Hobart
25	Medizinische Universitat Wien	Lang, Irene	奥地利	WIEN	Wien
26	Krankenhaus Elisabethinen Linz	Steringer-Mascherbauer, Regina	奥地利	UPPER AUSTRIA	Linz
27	Université Libre de Bruxelles Hopital Erasme	Vachiery, Jean-Luc	比利时	BRUSSELS	Bruxelles
28	Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo	Arakaki, Jaquelina Ota	巴西	SAO PAULO	Sao Paulo
29	Hospital Madre Teresa	Campos, Frederico	巴西	MINAS GERAIS	Belo Horizonte
30	Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo	de Souza, Rogério	巴西	SAO PAULO	Sao Paulo
31	Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre	Meyer, Gisela	巴西	RIO GRANDE DO SUL	Porto Alegre
32	Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Goiás	Moreira, Maria Auxiliadora	巴西	GOIAS	Goiania
33	Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu- UNESP	Yoo, Hugo Hyung Bok	巴西	SAO PAULO	Botucatu
34	Hospital Alemao Oswaldo Cruz	Lapa, Monica Silveira	巴西	SAO PAULO	Sao Paulo
35	Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais	Corrêa, Ricardo	巴西	MINAS GERAIS	Belo Horizonte
36	Vancouver Coastal Health	Swiston, John	加拿大	BC	Vancouver
37	Respiratory Research Foundation	Hirani, Naushad	加拿大	AB	Calgary
38	Lawson Health Research Institute	Mehta, Sanjay	加拿大	ON	London
39	University of Alberta Hospital	Michelakis, Evangelos	加拿大	AB	Edmonton
40	Clínica Tabancura	Sepulveda, Pablo	智利	SANTIAGO	Vitancura
41	Centro de Investigaciones TASOL	Zagolin, Mónica	智利	SANTIAGO	Region Metropolitana
42	Rigshospitalet-Copenhagen University Hospital	Carlsen, Jorn	丹麦	n/a	Copenhagen
43	CHU de Montpellier	Bourdin, Arnaud	法国	LANGUEDOC-ROUSSILLON	Montpellier Cedex 5
44	Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille - Hopital Claude Huriez	Hachulla, Eric	法国	NORD PAS-DE-CALAIS	Lille
45	Centre Hospitalier Universitaire Nancy, Hopital Brabois	Chaouat, Ari	法国	LIMOUSIN, LORRAINE	Vandoeuvre les Nancy
46	Centre Hospitalier Universitaire Hopital Nord	Reynaud-Gaubert, Martine	法国	PROVENCE ALPES COTE D'AZUR	Marseille Cedex 20
47	Hopital Jean Minjoz Centre Hospitalier Universitaire Besancon	Seronde, Marie-France	法国	FRANCHE-COMTE	Besancon
48	Hopital Haut-Lévêque, CHU Bordeaux	Dromer, Claire	法国	AQUITAINE	Pessac
49	Universitatskrankenhaus Hamburg-Eppendorf	Klose, Hans	德国	HAMBURG	Hamburg
50	Technische Universitat Dresden	Hoffken, Gert	德国	SACHSEN	Dresden
51	Universitatsmedizin Greifswald	Ewert, Ralf	德国	MECKLENBURG-VORPOMMERN	Greifswald
52	Universitatsklinikum Koln	Rosenkranz, Stephan	德国	NORDRHEIN-WESTFALEN	Koln
53	Thoraxklinik Heidelberg gGmbH	Grünig, Ekkehard	德国	BADEN-WUERTTEMBERG	Heidelberg
54	Herzzentrum Duisburg	Krüger, Ulrich	德国	NORDRHEIN-WESTFALEN	Duisburg
55	Berufsgenossenschaftliches Universitatsklinikum Bergmannsheil GmbH	Koch, Andrea	德国	NORDRHEIN-WESTFALEN	Bochum
56	Missionsarztliche Klinik Würzburg gGmbH	Held, Matthias	德国	BAYERN	Würzburg
57	Universitatsklinikum Regensburg	Lange, Tobias	德国	BAYERN	Regensburg
58	Ludwig-Maximilians-Universitat München	Neurohr, Claus	德国	BAYERN	München
59	Universitatsklinikum des Saarlandes	Wilkens, Heinrike	德国	SAARLAND	Homburg/Saar
60	Universitatsklinikum Leipzig	Wirtz, Hubert	德国	SACHSEN	Leipzig
61	Universitatsmedizin der Johannes Gutenberg Universitat	Konstantinides, Stavros	德国	RHEINLAND-PFALZ	Mainz
62	General Hospital of Thessaloniki,	Argyropoulou-Pataka, Paraskevi	希腊	MACEDONI	Thessaloniki
63	University General Hospital of Attikon	Orfanos, Stylianos	希腊	ATTICA	Haidari
64	Ruby Hall Clinic	Hiremath, Shirish	印度	MAHARASHTRA	Pune
65	KEM Hospital	Kerkar, Prafulla	印度	MAHARASHTRA	Mumbai
66	Narayana Hrudayalaya Hospitals	Pujar Venkateshacharya, Suresh	印度	KARNATAKA	Bangalore
67	Care Institute Medical Sciences	Baxi, Hemang	印度	GUJARAT	Ahmedabad
68	Apollo Hospital	Oomman, Abraham	印度	TAMIL NADU	Chennai
69	G. Kuppuswamy Naidu Memorial Hospital	Abhaichand, Rajpal	印度	TAMIL NADU	Coimbatore
70	Mediciti Hospital	Etla Arjun, Padma Kumar	印度	ANDHRA PRADESH	Hyderabad
71	Medanta - The Medicity	Mehrotra, Rahul	印度	HARYANA	Gurgaon
72	Indraprastha Apollo Hospital	Rajput, Rajeeve	印度	DELHI	New Delhi
73	Deenanath Mangeshkar Hospital and Research Center	Sathe, Shireesh	印度	MAHARASHTRA	Pune
74	Sir Ganga Ram Hospital	Sawhney, Jitendra	印度	DELHI	New Delhi
75	Apollo Hospitals International, Ltd.	Sharma, Kamal	印度	GUJARAT	Gandhinagar
76	CARE Hospital	Sastry, B. K. Srinivasa	印度	ANDHRA PRADESH	Hyderabad
77	Rabin Medical Center	Kramer, Mordechai Reuben	以色列	n/a	Petach Tikvah
78	The Chaim Sheba Medical Center at Tel Hashomer	Segel, Michael	以色列	TEL AVIV	Tel Hashomer
79	Hadassah Medical Center	Berkman, Neville	以色列	JERUSALEM	Jerusalem
80	Rambam Health Corp.	Yigla, Mordechai	以色列	HAIFA	Haifa
81	Carmel Medical Center	Adir, Yochai	以色列	HAIFA	Haifa
82	AORN Monaldi	D'Alto, Michele	意大利	NAPOLI	Napoli
83	Azienda Policlinico Umberto I di Roma	Vizza, Carmine Dario	意大利	ROMA	Roma
84	Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo	Scelsi, Laura	意大利	PAVIA	Pavia
85	Istituto Mediterraneo Trapianti e Terapia Alta Specializzazione (ISMETT)	Vitulo, Patrizio	意大利	PALERMO	Palermo
86	Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez	Pulido Zamudio, Tomas Rene	墨西哥	DISTRITO FEDERAL	Tlalpan
87	Unidad de Investigación Clinica en Medicina S.C.	Sanchez Diaz, Carlos Jerjes	墨西哥	NUEVO LEON	Monterrey
88	Vrije Universiteit Medisch Centrum	Boonstra, Anko	荷兰	n/a	Amsterdam
89	Universitair Medisch Centrum Sint Radboud	Vonk, Madelon	荷兰	n/a	Nijmegen
90	Instituto Nacional Cardiovascular	Ercilla Sanchez, Jose	秘鲁	LIMA	Jesús Maria
91	Clínica San Gabriel	Camere, Marco	秘鲁	LIMA	San Miguel
92	National Heart Centre Singapore	Lim, Soo Teik	新加坡	n/a	Singapore
93	National University Hospital	Yip, Wei Luen, James	新加坡	n/a	Singapore
94	Severance Hospital, Yonsei University Health System	Chang, Hyuk-Jae	韩国	n/a	Seoul
95	Seoul National University Hospital	Kim, Hyung-Kwan	韩国	n/a	Seoul
96	Samsung Medical Center	Chang, Sung-A	韩国	n/a	Seoul
97	Asan Medical Center	Song, Jong-Min	韩国	n/a	Seoul
98	Gachon University Gil Medical Center	Chung, Wook-Jin	韩国	n/a	Incheon
99	Karolinska University Hospital Solna	Nisell, Magnus	瑞典	n/a	Stockholm
100	Skanes Universitetssjukhus i Lund	Radegran, Goran	瑞典	n/a	Lund
101	Kaohsiung Veterans General Hospital	Cheng, Chin-Chang	中国	KAOHSIUNG	Kaohsiung
102	National Cheng-Kung University Hospital	Hsu, Chih-Hsin	中国	TAINAN CITY	Tainan
103	National Taiwan University Hospital	Hsu, Hsao-Hsun	中国	TAIPEI	Taipei
104	Taichung Veterans General Hospital	Wang, Kuo-Yang	中国	n/a	Taichung
105	Royal Free Hospital	Coghlan, Gerry	英国	ENGLAND	London
106	Sheffield Teaching Hospitals National Health Society Foundation Trust	Kiely, David	英国	ENGLAND	Sheffield
107	Papworth Hospital	Pepke-Zaba, Joanna	英国	ENGLAND	Papworth Everard
108	Freeman Hospital	Corris, Paul	英国	ENGLAND	Newcastle upon Tyne
109	Tufts Medical Center	Hill, Nicholas	美国	MA	Boston
110	The University of Iowa	Hansdottir, Sif	美国	IA	Iowa Citty
111	David Geffen School of Medicine	Oudiz, Ronald	美国	CA	Torrance
112	University of Colorado Denver/University of Colorado Hospital	Badesch, David	美国	CO	Aurora
113	University Hospitals Case Medical Center	Schilz, Robert	美国	OH	Cleveland
114	Brigham and Women's Hospital	Waxman, Aaron	美国	MASSACHUSETTS	BOSTON