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出境医 / 临床实验 / UT-15C治疗肺动脉高压多中心双盲随机III期安慰剂对照研究

UT-15C治疗肺动脉高压多中心双盲随机III期安慰剂对照研究

登记号 CTR20140523 试验状态 已完成
申请人联系人 张旭兰 首次公示信息日期 2014-08-14
申请人名称 联合医药公司/ 兆科药业（合肥）有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20140523
相关登记号 CTR20130209;
药物名称 曲前列尼尔二乙醇胺缓释片   曾用名:
药物类型 化学药物
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 肺动脉高压
试验专业题目 UT-15C在接受口服单药治疗的肺动脉高压受试者中进行的随机双盲安慰剂对照的国际多中心3期临床试验
试验通俗题目 UT-15C治疗肺动脉高压多中心双盲随机III期安慰剂对照研究
试验方案编号 TDE-PH-310；第7版修正案 方案最新版本号
版本日期: 方案是否为联合用药 企业选择不公示
二、申请人信息
申请人名称
1
2
联系人姓名 张旭兰 联系人座机 138 1770 3749 联系人手机号
联系人Email Czhang@unither.com 联系人邮政地址 上海市静安区南京西路1717号，会德丰广场25层 联系人邮编 200040
三、临床试验信息
1、试验目的
1.评价PAH受试者中口服UT-15C与安慰剂组相比，对受试者至首次临床恶化时间 的影响以及对运动耐力的作用 2.评价PAH受试者中口服UT-15C与安慰剂组相比，对第24周6分钟步行距离较基线的变化进行评判
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 III期 设计类型 平行分组
随机化 随机化 盲法 双盲 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 自愿签署知情同意书者；
2 年龄（即签署知情同意书时）在 18-75 岁之间（含 18 和 75岁）者；
3 育龄期妇女（WOCBP）包括已经历初潮和并未接受绝育手术（如子宫切除术、双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术）的女性或非绝经后妇女（指至少连续12个月无月经）。育龄妇女必须在研究期间和停药后至少30天切实节制性交（当此种生活方式与其首选日常生活方式一致时）或采取两种高效的避孕措施你。医学上可接受的有效避孕措施包括：（1）已批准的激素类避孕药（例如避孕药片），（2）配合杀精子剂的屏障法（例如避孕套或子宫帽），（3）宫内避孕器（IUD）或（4）配偶实施输精管切除术。研究开始前筛选和基线用药前WOCBP的尿妊娠试验结果应为阴性；
4 研究期间进行性生活时应要求使用安全套直至停药至少48小时后的男性受试者；
5 诊断为症状明显的特发性或遗传性 PAH、CTD相关 PAH、HIV感染相关 PAH、经修复的先天性体肺分流相关 PAH（修复手术距签署知情同意书至少1年时间）、食欲抑制剂或毒素相关PAH者；
6 筛查时的CD4淋巴细胞计数应至少达到200个/mm3,且正在接受标准的抗逆转录病毒或其他有效的HIV疗法治疗的已知的HIV病毒感染阳性者；
7 无伴随受伤、疾病（除PAH或PAH相关疾病外）或其他混杂因素包括但不限于使用影响对运动能力真实准确评价的辅助装置（如手杖或助步器），或固定于无法移动的机械的帮助下，基线6MWD应大于或等于150米者；
8 经过常规最佳化肺动脉高压治疗（研究者认为合适的口服血管扩张剂、吸氧、地高辛、利尿剂、抗凝血剂），且随机分组前至少10天内治疗方法无变动、停药或剂量调整的情况者。允许停用或调整抗凝血剂以及调整利尿剂的治疗剂量；
9 随机分组前需接受符合已批准产品处方说明的最低剂量的已批准PAH口服单药治疗至少30天，并且在随机分组前，接受稳定剂量的该药治疗至少10天。既往同时接受两种已批准的PAH口服药物治疗（具体而言指PDE5-I、ERA或sGC激动剂）的受试者将符合资格，但其接受这些药物合并治疗应累计少于或等于90天。随机分组前需仅接受一种已批准的PAH药物治疗至少30天，并且在随机分组前，接受稳定剂量的该药治疗至少10天。
10 开始筛选前3年内或筛选期间曾接受心导管术，且最近一次的检查结果中，肺动脉平均压（PAPm）至少应为25mmHg，肺毛细血管楔压（PCWP）（或如果不能可靠获得PCWP时，左心室舒张末期血压[LVEDP]）应低于或等于15mmHg，且无未经手术修复的先天性心脏疾病（不包括卵圆孔未闭[PFO]）。如心导管检查无法获取可靠的PCWP或LVEDP数据，则左心功能正常且超声心动图检查无二尖瓣疾病者可以入选；
11 超声心动图检查结果显示左心室收缩和舒张功能正常，且无任何临床显著的左侧心脏疾病（如二尖瓣疾病）者。受右心室超负荷影响（如右心室肥大和/或扩张）有临床非显著左心室舒张功能不全者；
12 既往通气灌注肺扫描和/或高分辨率胸部CT和/或肺血管造影术与PAH诊断一致者（如肺栓塞的可能性低、无重大的灌注缺损）；
13 筛选前6个月内和筛选阶段内的肺功能检查结果如下者：a采用全身体积描记法或氦稀释或氮冲洗技术评价肺总量（TLC）至少为60%（预期值）b一秒用力呼气量（FEV1）至少为50%（预期值）
14 主要研究者认为可与研究人员进行有效的交流，且自愿遵照方案的各项要求并进行所有随访的受试者。
排除标准
1 处于妊娠期或哺乳期的妇女；
2 曾接受过 UT-15C 的治疗者；
3 随机分组前 30 天内曾接受PGI2治疗者（急性血管反应性检测中使用除外）；对PGI2或其类似物不耐受，或因缺乏疗效而停药或无法调整至有效治疗剂量者；
4 随机分组前 10 日内肺动脉高压基础治疗发生变化者（如增加/去除治疗药物或剂量调整；包括但不仅限于吸氧、血管扩张剂、利尿剂、地高辛、抗凝血剂）。去除抗凝血剂药物，或调整抗凝血剂或利尿剂的治疗剂量除外
5 随机分组前首次服用已批准的PAH治疗药物少于 30 天，或在随机分组前 10 天内曾调整已批准的PAH口服单药治疗剂量，或筛选前 30天内停用任何已批准的PAH治疗的受试者，或既往同时接受两种已批准的PAH口服药物伴随治疗（具体而言指PDE5-I、ERA或sGC激动剂）累计超过90天的受试者。
6 患有 CTD、HIV 感染、经修复的先天性体肺分流（修复至少1年）、食欲抑制剂/毒素以外的PAH相关的伴随疾病（如门静脉高压症、慢性血栓栓塞性疾病、肺静脉闭塞性疾病等），或曾进行心房间隔切开术治疗者；
7 已诊断有无法控制的睡眠性呼吸暂停者；
8 有缺血性心脏病史者，包括心肌梗死、筛选前 6 个月内有症状的冠脉疾病或多通道放射性核素血管造影（MUGA）、血管造影或超声心动图检查证实的左侧心肌病，需要平均PCWP（或左心室舒张末期血压[LVEDP])超过15mmHg 或左心室射血分数低于 40%的证据;
9 患有无法有效控制的系统性高血压者，收缩压超过 160mmHg 或舒张压超过100mmHg;
10 筛选时 ALT 或 AST 水平至少超过3 倍正常值上限，患有临床严重的肝脏疾病或肝功能不全，或患有 Child-PughC 级的肝脏疾病者；
11 患有其他可影响研究结果的疾病或病症者；
12 患有肌肉骨骼失调综合症（如影响下肢的关节炎，近期进行了髋关节或膝关节置换、使用人工义肢）或须利用装置辅助步行（如手杖或助步器）以及任何限制步行移动的疾病，或被固定于其他任何装置上而无法自由行走者；
13 精神状态不稳定或智力上无法理解研究目标、性质以及参加研究所带来的后果，或研究者认为其他任何可能出现无法接受的安全性风险情况者；
14 正接受研究药物治疗或使用研究性的医疗器械者。在筛查前 30 天内参加其他研究药物或医疗器械的临床研究者
15 患有慢性肾功能不全者，筛选肌酐值大于 2.5mg/dL（221μmol/ L）或需要透析
16 受试者不能有3个或更多左心室疾病/功能障碍危险因素，如下：i 体重指数(BMI) ≥30 kg/m2; ii 系统性高血压病史; iii 任何类型的糖尿病; iv 由下列任何一种原因导致的显著冠状动脉疾病病史：心肌梗死或经皮冠状动脉介入的病史或冠状动脉疾病的血管造影术（至少一个冠状动脉狭窄>50%），压力测试与成像试验阳性，先前的冠状动脉搭桥，稳定的心绞痛
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:曲前列尼尔二乙醇胺
 用法用量:片剂；规格0.125mg；0.25mg;0.5mg;1mg;2.5mg；口服，每天三次；起始剂量为0.125mg，根据研究方案规定，前 4 周内不超过每24 h（连续三次剂量）增加给药剂量，每次增加 0.125mg。4周后每 24 h增加剂量(0.125mg 或 0.25mg/次)。最大允许剂量为12mg
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:安慰剂
 用法用量:片剂；规格0.125mg；0.25mg;0.5mg;1mg;2.5mg；口服，每天三次；起始剂量为0.125mg，根据研究方案规定，前 4 周内不超过每24 h（连续三次剂量）增加给药剂量，每次增加 0.125mg。4周后每 24 h增加剂量(0.125mg 或 0.25mg/次)。最大允许剂量为12mg
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 首次出现裁定的临床恶化（发病或死亡）事件，包括下述任一事件：死亡；因PAH恶化所致的住院治疗；因PAH恶化而使用吸入或注射前列环素的治疗；疾病进展；长期治疗临床疗效不佳。 随访至首次出现。 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 Borg 呼吸困难评分 每次 6MWT 后 有效性指标
2 6MWD 和 Borg 呼吸困难评分综合评价 第 4、8、12 和 24 周及后续随访中每12周一次 有效性指标
3 肺动脉高压的 WHO 心功能分级 在基线与整个治疗期的每次随访中 有效性指标
4 氨基末端脑钠肽前体 用于测定 NT-proBNP 的血样将于基线（开始研 究药物治疗前）、第 12 周、第 24 周、首次后续随访和之后每隔一次的后续随访中进行采集（即后续随访＃3，＃5，＃7，等）。此外，研究结束访视中也将采集血液样本进行 NT-proBNP 的测定 有效性指标
5 血液动力学（选做） 基线和第24周 有效性指标
6 比较两组间的不良事件、实验室指标和生命体征，评价UT-15C 的安全性 4年 安全性指标
7 除第24周外，至第48周每次访视时受试者的运动能力（通过6MWD评估） 除第24周外，至第48周每次访视时 有效性指标
8 第24周的受试者运动能力（通过6MWD评估） 第4、8、12和24周及后续随访中每12周一次，每次服药后3-6小时内进行6MWT 有效性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 张抒扬 学位 职称 副院长
电话 010 6915068 Email shuyangzhang103@yahoo.com.cn 邮政地址 北京市东城区帅府园一号
邮编 100730 单位名称 北京协和医院
2 姓名 陈韵岱 学位 职称 主任
电话 010 68184552 Email cyundai@medmail.com.cn;cyundai@126.com 邮政地址 北京市海淀区复兴路28号
邮编 100853 单位名称 中国人民解放军总医院
3 姓名 余再新 学位 职称 教授
电话 0731 89753024 Email yuzaixin@126.com 邮政地址 湖南省长沙市湘雅路87号
邮编 410008 单位名称 中南大学湘雅医院
2、各参加机构信息

治疗医院

新药特效药

前沿医讯

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市
1 北京协和医院 张抒扬 中国 北京 北京
2 中国人民解放军总医院 陈韵岱 中国 北京 北京
3 中南大学湘雅医院 余再新 中国 武汉 长沙
4 上海交通大学附属仁济医院 鲍春德 中国 上海 上海
5 四川大学华西医院 易群 中国 四川 成都
6 首都医科大学附属北京世纪坛医院 潘磊 中国 北京 北京
7 南京医科大学第一附属医院 李新立 中国 江苏 南京
8 广东省人民医院 姚桦 中国 广州 广东
9 武汉亚洲心脏病医院 张刚成 中国 湖北 武汉
10 中国人民解放军沈阳军区总医院 朱鲜阳 中国 辽宁 沈阳
11 上海肺科医院 刘锦铭 中国 上海 上海
12 Hospital Italiano de Buenos Aires Svetliza, Graciela 阿根廷 DISTRITO FEDERAL Ciudad Autónoma de Buenos Aires
13 Sanatorio San José Lescano, Adrian 阿根廷 BUENOS AIRES Caba
14 Sanatorio de la Trinidad Mitre Bortman, Guillermo 阿根廷 DISTRITO FEDERAL BUENOS AIRES
15 Hospital Italiano Garibaldi Diez, Fabian Antonio 阿根廷 SANTA FE Rosario
16 Hospital Dr. José María Cullen Botta, Cristian 阿根廷 SANTA FE Santa Fe
17 Instituto Modelo de Cardiología Privado S.R.L. Lema, Luis 阿根廷 CORDOBA Cordoba
18 Prince Charles Hospital Kermeen, Fiona 阿根廷 QLD Brisbane
19 St Vincent's Public Hospital Sydney Keogh, Anne 阿根廷 NSW Sydney
20 The Alfred Hospital Williams, Trevor 阿根廷 VIC Melbourne
21 Royal Prince Alfred Hospital Youssef, Peter 阿根廷 NSW Camperdown
22 Nepean Hospital Ng, Benjamin 奥地利 NSW Kingswood
23 The Royal Melbourne Hospital Smallwood, David 澳大利亚 VIC Parkville
24 Royal Hobart Hospital Dwyer, Nathan 澳大利亚 TAS Hobart
25 Medizinische Universitat Wien Lang, Irene 奥地利 WIEN Wien
26 Krankenhaus Elisabethinen Linz Steringer-Mascherbauer, Regina 奥地利 UPPER AUSTRIA Linz
27 Université Libre de Bruxelles Hopital Erasme Vachiery, Jean-Luc 比利时 BRUSSELS Bruxelles
28 Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Sao Paulo Arakaki, Jaquelina Ota 巴西 SAO PAULO Sao Paulo
29 Hospital Madre Teresa Campos, Frederico 巴西 MINAS GERAIS Belo Horizonte
30 Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo de Souza, Rogério 巴西 SAO PAULO Sao Paulo
31 Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre Meyer, Gisela 巴西 RIO GRANDE DO SUL Porto Alegre
32 Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Goiás Moreira, Maria Auxiliadora 巴西 GOIAS Goiania
33 Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu- UNESP Yoo, Hugo Hyung Bok 巴西 SAO PAULO Botucatu
34 Hospital Alemao Oswaldo Cruz Lapa, Monica Silveira 巴西 SAO PAULO Sao Paulo
35 Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais Corrêa, Ricardo 巴西 MINAS GERAIS Belo Horizonte
36 Vancouver Coastal Health Swiston, John 加拿大 BC Vancouver
37 Respiratory Research Foundation Hirani, Naushad 加拿大 AB Calgary
38 Lawson Health Research Institute Mehta, Sanjay 加拿大 ON London
39 University of Alberta Hospital Michelakis, Evangelos 加拿大 AB Edmonton
40 Clínica Tabancura Sepulveda, Pablo 智利 SANTIAGO Vitancura
41 Centro de Investigaciones TASOL Zagolin, Mónica 智利 SANTIAGO Region Metropolitana
42 Rigshospitalet-Copenhagen University Hospital Carlsen, Jorn 丹麦 n/a Copenhagen
43 CHU de Montpellier Bourdin, Arnaud 法国 LANGUEDOC-ROUSSILLON Montpellier Cedex 5
44 Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille - Hopital Claude Huriez Hachulla, Eric 法国 NORD PAS-DE-CALAIS Lille
45 Centre Hospitalier Universitaire Nancy, Hopital Brabois Chaouat, Ari 法国 LIMOUSIN, LORRAINE Vandoeuvre les Nancy
46 Centre Hospitalier Universitaire Hopital Nord Reynaud-Gaubert, Martine 法国 PROVENCE ALPES COTE D'AZUR Marseille Cedex 20
47 Hopital Jean Minjoz Centre Hospitalier Universitaire Besancon Seronde, Marie-France 法国 FRANCHE-COMTE Besancon
48 Hopital Haut-Lévêque, CHU Bordeaux Dromer, Claire 法国 AQUITAINE Pessac
49 Universitatskrankenhaus Hamburg-Eppendorf Klose, Hans 德国 HAMBURG Hamburg
50 Technische Universitat Dresden Hoffken, Gert 德国 SACHSEN Dresden
51 Universitatsmedizin Greifswald Ewert, Ralf 德国 MECKLENBURG-VORPOMMERN Greifswald
52 Universitatsklinikum Koln Rosenkranz, Stephan 德国 NORDRHEIN-WESTFALEN Koln
53 Thoraxklinik Heidelberg gGmbH Grünig, Ekkehard 德国 BADEN-WUERTTEMBERG Heidelberg
54 Herzzentrum Duisburg Krüger, Ulrich 德国 NORDRHEIN-WESTFALEN Duisburg
55 Berufsgenossenschaftliches Universitatsklinikum Bergmannsheil GmbH Koch, Andrea 德国 NORDRHEIN-WESTFALEN Bochum
56 Missionsarztliche Klinik Würzburg gGmbH Held, Matthias 德国 BAYERN Würzburg
57 Universitatsklinikum Regensburg Lange, Tobias 德国 BAYERN Regensburg
58 Ludwig-Maximilians-Universitat München Neurohr, Claus 德国 BAYERN München
59 Universitatsklinikum des Saarlandes Wilkens, Heinrike 德国 SAARLAND Homburg/Saar
60 Universitatsklinikum Leipzig Wirtz, Hubert 德国 SACHSEN Leipzig
61 Universitatsmedizin der Johannes Gutenberg Universitat Konstantinides, Stavros 德国 RHEINLAND-PFALZ Mainz
62 General Hospital of Thessaloniki, Argyropoulou-Pataka, Paraskevi 希腊 MACEDONI Thessaloniki
63 University General Hospital of Attikon Orfanos, Stylianos 希腊 ATTICA Haidari
64 Ruby Hall Clinic Hiremath, Shirish 印度 MAHARASHTRA Pune
65 KEM Hospital Kerkar, Prafulla 印度 MAHARASHTRA Mumbai
66 Narayana Hrudayalaya Hospitals Pujar Venkateshacharya, Suresh 印度 KARNATAKA Bangalore
67 Care Institute Medical Sciences Baxi, Hemang 印度 GUJARAT Ahmedabad
68 Apollo Hospital Oomman, Abraham 印度 TAMIL NADU Chennai
69 G. Kuppuswamy Naidu Memorial Hospital Abhaichand, Rajpal 印度 TAMIL NADU Coimbatore
70 Mediciti Hospital Etla Arjun, Padma Kumar 印度 ANDHRA PRADESH Hyderabad
71 Medanta - The Medicity Mehrotra, Rahul 印度 HARYANA Gurgaon
72 Indraprastha Apollo Hospital Rajput, Rajeeve 印度 DELHI New Delhi
73 Deenanath Mangeshkar Hospital and Research Center Sathe, Shireesh 印度 MAHARASHTRA Pune
74 Sir Ganga Ram Hospital Sawhney, Jitendra 印度 DELHI New Delhi
75 Apollo Hospitals International, Ltd. Sharma, Kamal 印度 GUJARAT Gandhinagar
76 CARE Hospital Sastry, B. K. Srinivasa 印度 ANDHRA PRADESH Hyderabad
77 Rabin Medical Center Kramer, Mordechai Reuben 以色列 n/a Petach Tikvah
78 The Chaim Sheba Medical Center at Tel Hashomer Segel, Michael 以色列 TEL AVIV Tel Hashomer
79 Hadassah Medical Center Berkman, Neville 以色列 JERUSALEM Jerusalem
80 Rambam Health Corp. Yigla, Mordechai 以色列 HAIFA Haifa
81 Carmel Medical Center Adir, Yochai 以色列 HAIFA Haifa
82 AORN Monaldi D'Alto, Michele 意大利 NAPOLI Napoli
83 Azienda Policlinico Umberto I di Roma Vizza, Carmine Dario 意大利 ROMA Roma
84 Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo Scelsi, Laura 意大利 PAVIA Pavia
85 Istituto Mediterraneo Trapianti e Terapia Alta Specializzazione (ISMETT) Vitulo, Patrizio 意大利 PALERMO Palermo
86 Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez Pulido Zamudio, Tomas Rene 墨西哥 DISTRITO FEDERAL Tlalpan
87 Unidad de Investigación Clinica en Medicina S.C. Sanchez Diaz, Carlos Jerjes 墨西哥 NUEVO LEON Monterrey
88 Vrije Universiteit Medisch Centrum Boonstra, Anko 荷兰 n/a Amsterdam
89 Universitair Medisch Centrum Sint Radboud Vonk, Madelon 荷兰 n/a Nijmegen
90 Instituto Nacional Cardiovascular Ercilla Sanchez, Jose 秘鲁 LIMA Jesús Maria
91 Clínica San Gabriel Camere, Marco 秘鲁 LIMA San Miguel
92 National Heart Centre Singapore Lim, Soo Teik 新加坡 n/a Singapore
93 National University Hospital Yip, Wei Luen, James 新加坡 n/a Singapore
94 Severance Hospital, Yonsei University Health System Chang, Hyuk-Jae 韩国 n/a Seoul
95 Seoul National University Hospital Kim, Hyung-Kwan 韩国 n/a Seoul
96 Samsung Medical Center Chang, Sung-A 韩国 n/a Seoul
97 Asan Medical Center Song, Jong-Min 韩国 n/a Seoul
98 Gachon University Gil Medical Center Chung, Wook-Jin 韩国 n/a Incheon
99 Karolinska University Hospital Solna Nisell, Magnus 瑞典 n/a Stockholm
100 Skanes Universitetssjukhus i Lund Radegran, Goran 瑞典 n/a Lund
101 Kaohsiung Veterans General Hospital Cheng, Chin-Chang 中国 KAOHSIUNG Kaohsiung
102 National Cheng-Kung University Hospital Hsu, Chih-Hsin 中国 TAINAN CITY Tainan
103 National Taiwan University Hospital Hsu, Hsao-Hsun 中国 TAIPEI Taipei
104 Taichung Veterans General Hospital Wang, Kuo-Yang 中国 n/a Taichung
105 Royal Free Hospital Coghlan, Gerry 英国 ENGLAND London
106 Sheffield Teaching Hospitals National Health Society Foundation Trust Kiely, David 英国 ENGLAND Sheffield
107 Papworth Hospital Pepke-Zaba, Joanna 英国 ENGLAND Papworth Everard
108 Freeman Hospital Corris, Paul 英国 ENGLAND Newcastle upon Tyne
109 Tufts Medical Center Hill, Nicholas 美国 MA Boston
110 The University of Iowa Hansdottir, Sif 美国 IA Iowa Citty
111 David Geffen School of Medicine Oudiz, Ronald 美国 CA Torrance
112 University of Colorado Denver/University of Colorado Hospital Badesch, David 美国 CO Aurora
113 University Hospitals Case Medical Center Schilz, Robert 美国 OH Cleveland
114 Brigham and Women's Hospital Waxman, Aaron 美国 MASSACHUSETTS BOSTON