登记号	CTR20140448
相关登记号
药物名称	Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506)
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	结直肠癌
试验专业题目	研究辅助性瑞格非尼对比安慰剂于治愈性肝转移治疗后的四期结直肠癌患者的随机分组双盲安慰剂对照三期研究
试验通俗题目	瑞格非尼作为辅助治疗用于肝转移切除后
试验方案编号	15983	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2014-05-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	临床试验信息公布组	联系人座机	010-65360866	联系人手机号
联系人Email	clinical-trials-contact@bayer.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区东三环北路27号嘉铭中心B座18层	联系人邮编	100020

评估和比较瑞格非尼与安慰剂用于治愈性切除肝转移并完成所有计划化疗后的结直肠癌 (CRC) 受试者的疗效和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 被诊断患有四期 CRC 且仅有肝转移，而且已经接受以下三种治疗方法中的一种 2 - 对结肠和/或直肠内原发性 CRC 病灶及同时性肝转移进行以治愈原发和转移病灶为目的的手术治疗，而且进行了至少 3 个月的新辅助性、辅助性或围手术期化疗，包括氟嘧啶和奥沙利铂或伊立替康。总共给予的化疗（包括在肝切除前后给予的化疗）不得超过 6 个月。 3 对结肠和/或直肠原发 CRC 病灶进行手术和至少 3 个月的以下药物辅助性化疗：a) 氟嘧啶或 b) 氟嘧啶和奥沙利铂或 c) 氟嘧啶和伊立替康，并在完成原发性 CRC 治疗后 > 6 个月出现肝转移，而且对此肝转移进行以治愈为目的的手术治疗以及持续至少 3 个月的第二个化疗疗程（包括氟嘧啶和奥沙利铂或伊立替康）治疗。 4 - 对结肠和/或直肠原发性 CRC 病灶进行手术和至少 3 个月的化疗，包括 a) 氟嘧啶；b) 氟嘧啶和奥沙利铂或 c) 氟嘧啶和伊立替康，并在完成原发性 CRC 治疗后</=6 个月出现肝转移，且肝转移采用以治愈为目的的手术进行了治疗 5 在随机分组之前，经过组织学确认所有 CRC 病灶均为腺癌。 6 - 在随机分组之前，经过病理检查证明已完全切除所有的原发和肝转移 CRC 病灶。切缘呈阳性的受试者没有资格参加研究。 7 开始研究治疗之前的 7 天之内，根据以下化验评估测定，骨髓、肝功能和肾功能足以胜任： 8 总胆红素</=1.5 倍正常值上限 (ULN) 9 丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶</=3 倍 ULN 10 脂肪酶</=1.5 倍 ULN 11 血清肌酐</= 1.5 倍 ULN 12 癌胚抗原 (CEA) </=3 倍 ULN 13 根据肾病饮食调节简化公式，肾小球滤过率>/= 30 mL/min/1.73 m2 14 凝血酶原时间与活化部分凝血活酶时间的国际标准化比值</=1.5 倍 ULN。接受诸如华法林或肝素等药剂治疗的受试者，如果根据病史无潜在的凝血参数异常，则可以参加。 15 在未接受输血或粒细胞集落刺激因子和其他造血生长因子的情况下，血小板计数>/=100000 /mm3，血红蛋白>/=9 g/dL，嗜中性粒细胞绝对计数>/= 1500/mm3 16 碱性磷酸酶≤ 2.5 倍 ULN 17 在随机分组前 4 周内已经接受计算机断层成像 (CT) 或核磁共振成像 (MRI) 扫描（胸、腹、盆腔和其他相关的怀疑部位），以判定是否有资格接受随机分组（此后称为“资格扫描”） 18 在开始研究治疗之前 14 天之内，东部肿瘤协作组（ECOG）身体状况评分为 0 或 1 19 如果是有生育能力的女性，或者如果是男性，则需同意按照研究者或指定人员的判断，从签署 ICF 之日起直到服用最后一剂研究药物之后 8 周，使用恰当的避孕方法（例如禁欲、宫内节育器、口服避孕药或双重屏障避孕法）。
排除标准	1 在服用强效细胞色素 P (CYP) CYP3A4 抑制剂（如克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）或强效 CYP3A4 诱导剂（如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草） 2 在进入研究前的 3 周之内，曾使用生物反应调节剂，例如 G-CSF 3 之前曾接受过瑞格非尼或任何其他以 VEGFR 为靶的激酶抑制剂治疗。 4 曾在肝切除之后接受过持续时间超过 6 个月的抗癌治疗。 5 在肝切除之后接受了生物制剂治疗（例如以 VEGFR 或 EGFR 为靶的抗体），除非是在肝切除之前开始施予生物制剂，并仅出于完成预先规定周期数的原因在肝切除之后继续施予。 6 完成最后一剂化疗或最后一次癌症手术（以迟到者为准）的时间在随机分组之前超过 8 周。 7 有肝外转移疾病。应该使用其他成像技术和/或活检全面评估疑似病灶，以排除肝外转移疾病。 8 在开始研究之前的 4 周之内，曾使用全身性抗癌治疗，包括细胞毒疗法、信号传导抑制剂、免疫疗法和/或激素疗法。 9 怀孕和/或正在哺乳。 10 在随机分组之前 5 年之内，患有原发部位或组织类型不同于 CRC 的既往或并发癌症，但不包括已经治愈的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌或被归类为非浸润性肿瘤 (Ta)、原位癌 (Tis) 或肿瘤侵犯固有层(T1) 的浅表膀胱肿瘤。 11 有按照纽约心脏协会分类被归入第 2 级或更高的充血性心脏力衰竭。在筛选之前</=3 个月内，曾有不稳定心绞痛（休息时有心绞痛）或新发心绞痛。开始研究治疗之前的<6 个月内曾有心肌梗塞。 12 有需要抗心律不齐治疗的心律不齐，治疗使用 β 受体阻滞剂或地高辛的情况除外。 13 有尽管使用最佳医治仍然无法控制的高血压（收缩压 [SBP]> 140 mmHg 或舒张压 [DBP]> 90 mmHg）。 14 有嗜铬细胞瘤。 15 在开始研究之前之前的 6 个月内曾有动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞。 16 已知有人类免疫缺陷病毒感染的病史。 17 有需要抗病毒治疗的活动性或慢性乙肝或丙肝。 18 有需要药物治疗的癫痫病。 19 有任何出血体质（包括轻型血友病）的证据或病史，无论严重程度如何。 20 在开始研究治疗之前的 4 周之内，曾有>/=3 级 (NCI-CTCAE v 4.0) 的出血事件 21 在开始研究治疗之前的 4 周之内，曾有>/=3 级 (NCI-CTCAE v 4.0) 的出血事件

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) 用法用量:剂型：片剂 规格：40毫克 给药途径：口服 用药频次：每天一次（4 片药片）；用药 3 周/停药 1 周 剂量：160 毫克 用药时程：两年
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:剂型：片剂 规格：40毫克 给药途径：口服 用药频次：每天一次（4 片药片）；用药 3 周/停药 1 周 剂量：0毫克 用药时程： 两年

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由研究者评估的无病生存 (DFS); DFS 的定义是自随机分组之日起到第一次观察到疾病复发或由于任何原因死亡（如果死亡的发生在记录疾病复发之前）的时间（天数）。 约50个月,每 3 个月一次 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存(OS): 总生存(OS)的定义是自随机分组之日起到由于任何原因死亡的时间。 最多90个月 有效性指标 2 基于有不良事件的参加人数来测量安全性和耐受性 约50个月 安全性指标

有 有

1	姓名	徐瑞华	学位	医学博士	职称	教授
	电话	020-87949956	Email	xurh@sysucc.org.cn	邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市东风东路651号中山大学肿瘤防治中心
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华	中国	广东	广州
2	中国人民解放军307医院	徐建明	中国	北京	北京
3	中国人民解放军第四军医大学西京医院	王新	中国	陕西	西安
4	北京大学肿瘤医院	沈琳	中国	北京	北京
5	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
6	浙江大学医学院附属第二医院	丁克锋	中国	浙江	杭州
7	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
8	武汉大学中南医院	周福祥	中国	湖北	武汉
9	复旦大学附属肿瘤医院	蔡三军	中国	上海	上海
10	第四军医大学唐都医院	鲁建国	中国	陕西	西安
11	云南省肿瘤医院	李云峰	中国	云南	昆明
12	福建医科大学附属协和医院	施纯枚	中国	福建	福州
13	中山大学附属第六医院	兰平	中国	广东	广州
14	复旦大学附属中山医院	许剑民	中国	上海	上海
15	上海交通大学医学院附属仁济医院	叶明	中国	上海	上海
16	北京协和医院	肖毅	中国	北京	北京
17	中南大学湘雅医院	钟美佐	中国	湖南	长沙
18	Monash Medical Centre	Benjamin Markman	澳大利亚	Bentleigh East	Bentleigh East
19	Peter MacCallum Cancer Institute	Michael Michael	澳大利亚	East Melbourne	Victoria
20	Liverpool Hospital	Weng Ng	澳大利亚	New South Wales	Liverpool
21	Cabrini Hospital	Jeremy Shapiro	澳大利亚	Malvern	Malvern
22	UZ Leuven Gasthuisberg	Eric Van Cutsem	比利时	Leuven	Leuven
23	UZ Antwerpen	Marc PEETERS	比利时	EDEGEM	EDEGEM
24	CHU de Liege	Daniel VAN DAELE	比利时	LIEGE	LIEGE
25	Hospital Lifecenter	Andre Murad	巴西	Minas Gerais	Belo Horizonte
26	Hospital de Base da Fundaieo F M S J Rio Preto	Gustavo Girotto	巴西	So Paulo	So Jose do Rio Preto
27	Hospital de Clínicas de Porto Alegre	Sergio Azevedo	巴西	Porto Alegre	Rio Grande do Sul
28	Instituto do Cancer do Estado de Soe o Paulo	Rachel Riechelmann	巴西	So Paulo	So Paulo
29	Mount Sinai Hospital	Ronald Burkes	加拿大	Ontario	Toronto
30	McGill University	Petr Kavan	加拿大	Montreal	Montreal
31	Cross Cancer Institute	Andrew Scarfe	加拿大	Alberta	Edmonton
32	CHUS - Ctr Hosp Univer de Sherbrooke - Hopital Fleurimont	Annie Beaudoin	加拿大	Quebec	Sherbrooke
33	Klinikum Oldenburg GmbH	Claus-Henning Kohne	德国	Niedersachsen	Oldenburg
34	LMU Klinikum der University München - Grooe hadern	Volker Heinemann	德国	Bayern	München
35	Klinikum der Johann Wolfgang Goethe University Frankfurt	Jorg Trojan	德国	Hessen	Frankfurt
36	Charite Campus Benjamin Franklin	Ulrich Keilholz	德国	Berlin	Berlin
37	Johannes-Gutenberg-University Mainz	Markus Mohler	德国	Rheinland-Pfalz	Mainz
38	Consorcio Hospital General Universitario Valencia	Ma Jose Safont Aguilera	西班牙	Valencia	Valencia
39	Hospital Reina Sofía	Enrique Aranda	西班牙	Córdoba	Córdoba
40	Instituto Valenciano de Oncología	Carlos Fernandez Martos	西班牙	Valencia	Valencia
41	Hospital General Universitario Gregorio Maraion	Pilar García Alfonso	西班牙	Madrid	Madrid
42	Hospital Ramon y Cajal	Carmen Guillén	西班牙	Madrid	Madrid
43	Hospital General Universitario de Alicante	Bartomeu Massuti	西班牙	Alicante	Alicante
44	Hospital Clinico Universitario San Carlos	Javier Sastre	西班牙	Madrid	Madrid
45	Hospital Clínic i Provincial de Barcelona	Cristina Nadal	西班牙	Barcelona	Barcelona
46	Hospital Universitario Infanta Cristina de Badajoz	Juan Ignacio Delgado Mingorance	西班牙	Badajoz	Badajoz
47	Centre Leon Berard	Michel RIVOIRE	法国	LYON	LYON
48	Hospital de la Timone - Marseille	Jean-Franois SEITZ	法国	MARSEILLE	MARSEILLE
49	Centre Hospitalier Universitaire - Poitiers	David Tougeron	法国	POITIERS cedex	POITIERS cedex
50	CHU ESTAING	Denis PEZET	法国	CLERMONT-FERRAND cedex 1	CLERMONT-FERRAND cedex 1
51	Hospital de la Pitie-Salpetriere	Jean-Baptiste BACHET	法国	PARIS	PARIS
52	Hospital Trousseau - Tours	Thierry LECOMTE	法国	TOURS	TOURS
53	Institut Bergonie	Yves BECOUARN	法国	BORDEAUX cedex	BORDEAUX cedex
54	Hospital Morvan - Brest	Cedric Verveur	法国	BREST cedex	BREST cedex
55	Hospital Paul Brousse - Villejuif	Rene ADAM	法国	VILLEJUIF	VILLEJUIF
56	Royal Marsden NHS Trust (Surrey)	David Cunningham	英国	Surrey	Sutton
57	University College London Hospitals	John Bridgewater	英国	London	London
58	Bristol Haematology & Oncology Centre	Stephen Falk	英国	Bristol	Bristol
59	Royal Marsden Hospital (London)	David Cunningham	英国	London	Sutton
60	Tel Aviv Sourasky Medical Center	Ravit Geva	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
61	Rambam Health Corporation	Alexander Beny	以色列	Haifa	Haifa
62	Tel Aviv Sourasky Medical Center	Einat Shacham-Shmueli	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
63	A.O.U. Pisana	Alfredo Falcone	意大利	Pisa	Pisa
64	IRCCS Istituto Clinico Humanitas	Armando Santoro	意大利	Milano	Rozzano
65	A.O. Sant'Andrea	Paolo Marchetti	意大利	Roma	Roma
66	IRCCS Casa Sollievo Sofferenza	Evaristo Maiello	意大利	Foggia	San Giovanni Rotondo
67	A.O.R.N. Antonio Cardarelli	Giacomo Cartenì	意大利	Napoli	Napoli
68	IRCCS Istituto Nazionale Tumori	Vincenzo Mazzaferro	意大利	Milano	Milano
69	A.O. di Reggio Emilia	Corrado Boni	意大利	Reggio Emilia	Reggio Emilia
70	A.O.U. Santa Maria Misericordia UD	Giuseppe Aprile	意大利	Udine	Udine
71	IRCCS INT Fondazione Pascale	Antonio Avallone	意大利	Napoli	Napoli
72	A.O.U. Careggi	Francesco Di Costanzo	意大利	Firenze	Firenze
73	Fondazione Poliambulanza - Istituto Ospedaliero	Alberto Zaniboni	意大利	Brescia	Brescia
74	IRCCS Istituto Europeo Oncologia - IEO	Maria Giulia Zampino	意大利	Milano	Milano
75	National Cancer Center Hospital East	Takayuki Yoshino	日本	Chiba	Kashiwa
76	The Cancer Institute Hospital of JFCR	Nobuyuki Mizunuma	日本	Tokyo	Koto-ku
77	Kyorin University Hospital	Junji Furuse	日本	Tokyo	Mitaka
78	Jikei Medical University Hp	Keisuke Aiba	日本	Tokyo	Minato-ku
79	Showa University Hospital	Yasutsuna Sasaki	日本	Tokyo	Shinagawa
80	Keio University Hospital	Hiromasa Takaishi	日本	Tokyo	Shinjuku-ku
81	Kanagawa Cancer Center	Norisuke Nakayama	日本	Kanagawa	Yokohama
82	Jichi Medical University Hospital	Hirofumi Fujii	日本	Tochigi	Shimotsuke
83	Ibaraki Prefectural Central Hospital	Kenji Amagai	日本	Ibaraki	Kasama
84	Shizuoka Cancer Center	Kentaro Yamazaki	日本	Shizuoka	Sunto
85	Osaka University Hospital	Taro Sato	日本	Osaka	Suita
86	Osaka Medical College Hospital	Masahiro Goto	日本	Osaka	Takatsuki
87	Kobe City Medical Center General Hospital	Akihito Tsuji	日本	Hyogo	Kobe
88	Kyushu University Hospital	EishiBaba	日本	Fukuoka	Fukuoka
89	National Hospital Organization Kyushu Cancer Center	Taito Esaki	日本	Fukuoka	Fukuoka
90	Hokkaido University Hospital	Yoshito Komatsu	日本	Hokkaido	Sapporo
91	KKR Sapporo Medical Center Tonan Hospital	Yasushi Tsuji	日本	Hokkaido	Sapporo
92	National Hospital Organization Kyushu Medical Center	Keita Uchino	日本	Fukuoka	Fukuoka
93	Hyogo Cancer Center	Masahiro Tsuda	日本	Hyogo	Akashi
94	Teine Keijinkai Hospital	Atsushi Ishiguro	日本	Hokkaido	Sapporo
95	South Orange County Surgical Medical Group, Inc.	Kenneth Deck	美国	California	Laguna Hills
96	Virginia Mason Medical Center	Bruce Lin	美国	Washington	Seattle
97	Roswell Park Cancer Institute	Wen Wee Ma	美国	New York	Buffalo
98	Missouri Valley Cancer Consortium-CCOP	Gamini Soori	美国	Nebraska	Omaha
99	Associates in Oncology and Hematology	Jitendra Gandhi	美国	Tennessee	Chattanooga
100	Ochsner Foundation Hospital	Jyotsna Fuloria	美国	Louisiana	New Orleans
101	Mayo Clinic - Rochester	Axel Grothey	美国	Minnesota	Rochester
102	Yale University School of Medicine	Howard Hochster	美国	Connecticut	New Haven
103	Henry Ford Health System	Gazala Khan	美国	Michigan	Detroit
104	University of Southern California	Heinz-Josef Lenz	美国	California	Los Angeles
105	Virginia Commonwealth University	Andrew Poklepovic	美国	Virginia	Richmond
106	Weill Cornell Medical College	Manish Shah	美国	New York	New York
107	University of Pennsylvania	Bruce Giantonio	美国	Pennsylvania	Philadelphia
108	University of Maryland Hospital System	Yixing Jiang	美国	Maryland	Baltimore
109	Rutgers Cancer Institute of New Jersey	Rebecca Moss	美国	New Jersey	New Brunswick
110	SUNY Upstate Medical University	Rahul Seth	美国	New York	Syracuse
111	Duke University Medical Center	Fatima Rangwala	美国	North Carolina	Durham
112	University of California, Los Angeles	Zev Wainberg	美国	California	Los Angeles
113	University of Washington	Edward Lin	美国	Washington	Seattle
114	Los Angeles County/University of Southern California Med Ctr	Heinz-Josef Lenz	美国	California	Los Angeles
115	University of Texas Southwestern Medical CenterSeattle Cancer Care	Yull Arriaga	美国	Texas	Dallas
116	Seattle Cancer Care Alliance at EvergreenHealth	Timothy Carlos	美国	Washington	Kirkland
117	University of Texas Southwestern Medical Center	John Mansour	美国	Texas	Dallas
118	The Jones Clinic, PC	Clyde Jones	美国	Tennessee	Germantown

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	第四军医大学唐都医院	同意	2014-08-01
2	中山大学肿瘤防治中心	修改后同意	2014-10-20

主动终止 （受试者招募困难）

目标入组人数	国内: 120 ； 国际: 750 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 25 ；
实际入组总人数	国内: 1  ； 国际: 25 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2014-12-29；     国际：2013-12-13；
第一例受试者入组日期	国内：2014-12-29；     国际：2014-01-10；
试验终止日期	国内：2015-03-05；     国际：2015-03-05；