登记号	CTR20132961
相关登记号
药物名称	Crizotinib
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌
试验专业题目	比较Crizotinib与培美曲塞/顺铂或培美曲塞/卡铂治疗的非鳞状细胞肺癌东亚患者3期临床研究
试验通俗题目	比较Crizotinib与培美曲塞/顺铂或培美曲塞/卡铂治疗
试验方案编号	A8081029	方案最新版本号	修订5终稿
版本日期:	2015-11-18	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	盛瑢	联系人座机	010-85161381	联系人手机号	18910486091
联系人Email	Rong.Sheng@pfizer.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-东城区朝阳门外大街五矿广场B座9层	联系人邮编	100010

1.证明在具有ALK基因易位或倒位事件的晚期非鳞状NSCLC患者中，Crizotinib在延长PFS方面优于一线化疗培美曲塞/顺铂或培美曲塞/卡铂。 2.比较两个治疗组间次要临床有效性指标； 3.评估Crizotinib与化疗（培美曲塞/顺铂或培美曲塞/卡铂）相比的安全性和耐受性 4.比较两个治疗组健康相关生活质量的患者报告结果，肺癌疾病/治疗相关的症状，以及总体健康状况； 5.比较筛选的方法学

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 组织学或细胞学确诊的局部晚期不适合局部治疗，复发或以及转移性非鳞状非小细胞肺癌细胞肺癌。 2 ALK分离FISH检测法显示ALK基因易位或倒位阳性（如，形成EML4-ALK融合），表现为5’和3’端ALK探针距离增宽或是5’端探针缺失。 3 之前未对局部晚期或转移疾病进行过系统治疗（除外以下）：允许之前对于I-III期疾病的辅助化疗或对于局部晚期疾病的联合放化疗，但是必须在随机之前>12个月已完成。 4 存在脑转移的患者仅当接受了治疗并且神经学症状稳定至少2周，且未服用排除标准#1112-14中的任何药物，方可入组本研究。 5 任何大手术应在首次研究药物治疗前至少4周已完成。所有既往放疗（除外姑息性）或小手术/操作必须在开始研究药物治疗前至少2周已完成。姑息性放疗（≤10分割）必须在开始Crizotinib治疗前48小时已完成。 任何急性毒性必须已经恢复至≤1级（脱发除外）。 6 根据RECIST标准（1.1版本）有可测量的肿瘤病灶 。 7 18-70岁男性或女性患者。 8 ECOG体力状况评分为0-2。 9 患者必须具有充分的器官功能，定义如下：肝功能：a.血清谷草转氨酶（AST）和血清谷丙转氨酶（ALT）≤2.5倍正常值上限（ULN）；如果肝功能异常由潜在的恶性肿瘤导致，则AST和ALT≤5倍ULN ；b.总血清胆红素 1.5倍ULN（除外病人有记录在案的Gilbert’s 综合征）骨髓功能：a.中性粒细胞绝对值（ANC）≥1500/L b.血小板 100,000/L c.血红蛋白 9.0 g/dL 肾功能： 肌酐清除率≥ 60 ml/min（根据Cockcroft-Gault 公式）：Cockcroft-Gault公式：男性患者：CLcr（肾小球过滤过率）= [(140 – 年龄[岁]) x （体重[kg])/[72 x 血清肌酐 [mg/dL])； [(140 – 年龄) * 体重(kg)]/ [72*血清肌酐 (mg/dL)女性患者：CLcr（肾小球滤过率GFR）= 0.85 x 男性患者的CLcr] 10 患者在知情同意书上签署姓名和日期，表明患者（或其法定代表）在入组前已被告知所有此研究的相关事项。 11 患者同意且有能力遵循计划的研究访视、治疗方案、实验室检查以及其他研究步骤。
排除标准	1 目前正在其他治疗性临床研究中接受治疗。 2 既往接受过直接靶向于ALK的治疗。 3 癌性脑膜炎或软脑膜疾病。 4 脊髓压迫，除非经过治疗患者疼痛已获良好的控制并且神经功能稳定或恢复。 5 给予研究药物前3个月内出现以下情况者：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植、脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作。经适当的抗凝剂治疗者可以入组。 6 目前有充血性心力衰竭。 7 存在NCI-CTCAE 分级≥2 级心律失常， 未经控制的任何分级的心房纤颤，或QTc 间期 >470 msec。不推荐同时使用已知可延长QTc 间期的药物产品，这些药物应该避免。在附录9中给出了这些药物的一个列表。 8 分级≥3级的外周神经疾病（CTCAE 4.0版）。 9 大面积弥漫性/双肺间质纤维化病史或已知的分级3或4级的肺间质纤维化或间质性肺部疾病，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化病史，但不包括既往放射性肺炎史。 10 既往接受过Crizotinib治疗。 11 妊娠或哺乳期。 12 Crizotinib首次给药前7天内合并使用已知是CYP3A4的强抑制剂的药物或食物，包括但不仅限于安泼那韦、阿扎那韦、克拉霉素、地拉韦定、地尔硫卓、红霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、维拉帕米、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁。可能允许局部使用上述药物（如适用），例如2%酮康唑软膏乳膏。 13 Crizotinib首次给药前12天内合并使用已知是CYP3A4的强诱导剂的药物，包括但不仅限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、利福喷汀、替拉那韦、利托那韦和圣约翰草。 14 伴有危及生命的心律失常同时合并使用为CYP3A4底物且治疗指数狭窄的药物，包括但不仅限于双氢麦角胺、麦角胺、哌迷清、阿司咪唑、西沙比利和特非那定。在Crizotinib开始服用首剂药物直至治疗停止期间，这些药物需禁用。 15 曾患恶性肿瘤（当前NSCLC除外）：近3年内，如果患者存在活动期恶性肿瘤证据则不能入组本研究（非黑色素瘤皮肤癌、或原位宫颈癌、或局部和已治愈的前列腺癌除外）。 16 已知HIV感染。 17 其它严重急性或慢性疾病（包括严重的胃肠道疾病例如腹泻或溃疡）或精神疾病、或正在进行血液透析的终末期肾脏疾病、或实验室检查异常，有可能增加参加研究或研究治疗相关的风险、有可能干扰对研究结果的解释，或研究者和/或申办者认为不适于入组的患者。 18 研究中心的员工或直接参与研究进行的辉瑞员工。 19 在本次研究开始前4周内和/或研究期间参加过其他肿瘤研究的患者（经申办方同意的生存随访和非干预性研究除外）。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Crizotinib 用法用量:规格250mg或200mg;口服，一天两次，每次250mg（或按方案要求减量至一天两次，每次200mg或一天一次，每次250mg），用药时程：连续用药，直到终止Crizotinib治疗。 2 中文通用名:Crizotinib 用法用量:规格250mg或200mg;口服，一天两次，每次250mg（或按方案要求减量至一天两次，每次200mg或一天一次，每次250mg），用药时程：连续用药，直到终止Crizotinib治疗。 3 中文通用名:Crizotinib 用法用量:规格250mg或200mg;口服，一天两次，每次250mg（或按方案要求减量至一天两次，每次200mg或一天一次，每次250mg），用药时程：连续用药，直到终止Crizotinib治疗。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:培美曲塞 用法用量:注射液；规格500mg/支；静脉注射（IV），一天一次，每次500mg/m2，每21天一个治疗周期，联合顺铂或卡铂给药。用药时程：连续给药共计6个周期 2 中文通用名:培美曲塞 用法用量:注射液；规格500mg/支；静脉注射（IV），一天一次，每次500mg/m2，每21天一个治疗周期，联合顺铂或卡铂给药。用药时程：连续给药共计6个周期 3 中文通用名:培美曲塞 用法用量:注射液；规格500mg/支；静脉注射（IV），一天一次，每次500mg/m2，每21天一个治疗周期，联合顺铂或卡铂给药。用药时程：连续给药共计6个周期 4 中文通用名:顺铂 用法用量:注射液；规格200mg/支；静脉注射（IV），一天一次，每次75mg/m2，每21天一个治疗周期，与培美曲塞联合给药。用药时程：连续给药共计6个周期 5 中文通用名:顺铂 用法用量:注射液；规格200mg/支；静脉注射（IV），一天一次，每次75mg/m2，每21天一个治疗周期，与培美曲塞联合给药。用药时程：连续给药共计6个周期 6 中文通用名:顺铂 用法用量:注射液；规格200mg/支；静脉注射（IV），一天一次，每次75mg/m2，每21天一个治疗周期，与培美曲塞联合给药。用药时程：连续给药共计6个周期 7 中文通用名:卡铂 用法用量:注射液；规格150mg/15ml/支；静脉注射（IV），一天一次，每次AUC为5或6mg.min/mL，每21天一个治疗周期，与培美曲塞联合给药。用药时程：连续给药共计6个周期 8 中文通用名:卡铂 用法用量:注射液；规格150mg/15ml/支；静脉注射（IV），一天一次，每次AUC为5或6mg.min/mL，每21天一个治疗周期，与培美曲塞联合给药。用药时程：连续给药共计6个周期 9 中文通用名:卡铂 用法用量:注射液；规格150mg/15ml/支；静脉注射（IV），一天一次，每次AUC为5或6mg.min/mL，每21天一个治疗周期，与培美曲塞联合给药。用药时程：连续给药共计6个周期 10 中文通用名:卡铂 用法用量:注射液；规格150mg/15ml/支；静脉注射（IV），一天一次，每次AUC为5或6mg.min/mL，每21天一个治疗周期，与培美曲塞联合给药。用药时程：连续给药共计6个周期

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据RECIST 1.1版本标准评估的PFS（经独立影像学实验室审核确认）。 无特定时间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ORR（经独立影像学实验室审核确认），6个月和1年的OS，OS，DR，和TTR； 6个月和1年 有效性指标 2 不良事件（AE）和任何实验室异常的类型、发生率、严重性、严重程度以及与研究治疗的相关性； NA 安全性指标 3 患者报告的疼痛、呼吸困难和咳嗽症状出现恶化的时间（TTD） ； NA 有效性指标 4 HRQoL，疾病/治疗相关症状和总体健康状况。 NA 有效性指标

有 有

1	姓名	吴一龙	学位	医学学士	职称	教授
	电话	020-83877855	Email	syylwu@live.cn	邮政地址	广东省-广州市-中山二路106号伟伦楼14楼院长办公室
	邮编	510080	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	吴一龙	中国	广东	广州
2	上海复旦大学附属中山医院	白春学	中国	上海	上海
3	上海第一人民医院	金先桥	中国	上海	上海
4	北京协和医院	张力	中国	北京	北京
5	北京肿瘤医院	王洁	中国	北京	北京
6	中国人民解放军总医院	焦顺昌	中国	北京	北京
7	中国人民解放军北京军区总院	于忠和	中国	北京	北京
8	北京胸科医院	刘喆	中国	北京	北京
9	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京	北京
10	北京307医院	刘晓晴	中国	北京	北京
11	中国人民解放军第三军医大学新桥医院	朱波	中国	重庆	重庆
12	中国人民解放军第三军医大学西南医院	周向东	中国	重庆	重庆
13	天津医科大学肿瘤研究所附属医院	李凯	中国	天津	天津
14	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东	广州
15	广州医学院第一附属医院	何建行	中国	广东	广州
16	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
17	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江	杭州
18	南京军区总医院	宋勇	中国	江苏	南京
19	华中科技大学同济医学院附属同济医院	于世英	中国	湖北	武汉
20	四川大学华西医院	卢铀	中国	四川	成都
21	四川省肿瘤医院	余萍	中国	四川	成都
22	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
23	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁	沈阳
24	福建省肿瘤医院	黄诚	中国	福建	福州
25	广西壮族自治区肿瘤医院	宋向群	中国	广西	南宁
26	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南	长沙
27	安徽医科大学附属第一医院	潘跃银	中国	安徽	合肥
28	上海胸科医院肿瘤内科	韩宝惠	中国	上海	上海
29	上海胸科医院肺癌临床中心	陆舜	中国	上海	上海
30	Siriraj Hospital	Vichien Srimuninnimit	泰国	曼谷	曼谷
31	Chulalongkorn University	Virote Sriuranpong	泰国	曼谷	曼谷
32	Taipei Veterans General Hospital	Chun-Ming Tsai	中国	台湾	台北
33	Radiotherapy and Oncology Hospital Universiti Sains Malaysia Kubang Kerian	Biswa Mohan Biswal	马来西亚	吉兰丹	吉兰丹
34	Hospital Pulau Pinang Jalan Residensi George Town Pulau Pinang	Choo Khoon Ong	马来西亚	槟城	槟城
35	Chung Shan Medical University Hospital	Chang-Yao Tsao	中国	台湾	台中
36	Chi Mei Medical Center	Wen-Tsung Huang	中国	台湾	台南
37	Queen Mary Hospital	James C. M. Ho	中国	香港	香港
38	Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital	Siu Hong Chan	中国	香港	香港
39	Prince of Wales Hospital	Tony S. K. Mok	中国	香港	香港
40	Queen Mary Hospital	Victor Ho-Fun Lee	中国	香港	香港
41	Gung Medical Foundation	Cheng-Ta YangChang	中国	台湾	桃园

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2012-08-22
2	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2013-11-28
3	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2015-01-07
4	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2015-09-25
5	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2016-06-17
6	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2017-06-19
7	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2018-01-15
8	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2019-01-18
9	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2019-09-24
10	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2019-12-31
11	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2021-01-12

已完成

目标入组人数	国内: 至少150 ； 国际: 200 ；
已入组人数	国内: 183 ； 国际: 207 ；
实际入组总人数	国内: 183  ； 国际: 207 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2012-09-29；     国际：2012-09-29；
第一例受试者入组日期	国内：2012-11-07；     国际：2012-11-07；
试验完成日期	国内：2020-06-21；     国际：2020-06-21；

序号	版本号	版本日期
1	NA	NA