登记号	CTR20130908
相关登记号	CTR20130906
药物名称	MLN9708胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性和/或难治性多发性骨髓瘤
试验专业题目	来那度胺和地塞米松加MLN9708或安慰剂治疗复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的3期随机双盲多中心研究
试验通俗题目	口服MLN9708治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性
试验方案编号	C16010修正案5，修正案7	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	张舒	联系人座机	010-84687166	联系人手机号
联系人Email	shu.zhang1@takeda.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区新源南路8号启皓北京西塔2层	联系人邮编	100027

研究来那度胺和地塞米松治疗背景上加用口服MLN9708在复发性和/或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的有效性和安全性，主要目的是确定能否改善患者的无进展生存期（PFS）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无天(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁的中国男性或女性患者。 2 根据统一标准，当前被诊断为多发性骨髓瘤（MM），或初始诊断时被诊断为多发性骨髓瘤（MM）。注：初始诊断必须是有症状的MM，而复发疾病不需要必须有症状。 3 患者必须有可测定衡量的疾病，定义为有下列3项测定中的至少一项：血清M蛋白≥1 g/dL（≥10 g/L）；尿M蛋白≥200 mg/24小时；血清游离轻链测定：在血清游离轻链比率异常的情况下，游离轻链水平≥10 mg/dL（≥100 mg/L）。 4 既往接受过1~3线治疗的复发和/或难治性MM患者。注：这一患者群体包括下列3类患者：在既往治疗后复发、但对任何既往治疗均显效的患者。对既往所有治疗均不显效的患者（即从未对接受的任何治疗产生过应答的患者）。在至少1种既往治疗后复发、并且对至少1种既往治疗不显效的患者。就本研究的目的而言，难治性疾病是指在某一疗法的治疗期间发生疾病进展或在最后一次给药后的60天内出现进展。 5 患者必须符合以下临床实验室标准：嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,000/mm3，血小板计数≥75,000/mm3。在随机化之前的3天内不允许为了使患者符合合格标准而进行血小板输注。总胆红素≤1.5倍正常范围上限（ULN）。丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3×ULN。计算的肌酐清除率≥30 mL/min。注：肌酐清除率较低即≤60 mL/min（或≤50 mL/min，根据当地标签/实践）的患者将接受降低剂量的来那度胺（10 mg 每日一次，28天周期的第1-21天）。如果患者对治疗无反应且对治疗耐受，那么2个周期后，可将来那度胺的剂量上调至15 mg每日一次。如果肾功能恢复正常（即肌酐清除率 > 60 mL/min或> 50 mL/min，根据当地标签/实践）并且患者仍对治疗耐受，那么可增加来那度胺的剂量至25 mg每日一次。 6 东部协作肿瘤组织（ECOG）体力状态评分为0、1或2。 7 既往接受过同种异体移植的患者必须无活动性移植物抗宿主病（GVHD）。 8 下列女性患者：在筛选访视前已经绝经至少24个月，或已手术节育，或有生育能力的女性必须：(1)在开始第1周期来那度胺给药之前的10 - 14天之内进行的一次妊娠试验（灵敏度敏感性至少为25 mIU/mL）为阴性，并且在给药前24小时内的妊娠试验结果也为阴性。（2）要么同意施行绝对禁欲，前提是这符合患者首选或通常的生活方式（周期性禁欲 [如日历、排卵、症状体温、排卵后等方法]和抽回并不是合格的避孕方法），要么在开始服用研究药物之前至少28天开始，直至研究治疗最后一次给药后90天，同时使用两种可靠的避孕方法：1种高效避孕法和1种附加的有效方法。(3)同意进行试验中的妊娠试验。(4)遵守研究手册中列出的来那度胺风险最小化计划。男性患者，如果其性伴侣有生育可能，即使他们进行过成功的手术绝育（即，输精管切除术后状态），也必须：同意施行绝对禁欲，前提是这符合患者首选或通常的生活方式（周期性禁欲 [如日历、排卵、症状体温、排卵后等方法]和抽回并不是合格的避孕方法），或者；如果其性伴侣有生育能力，即使他们进行过成功的手术绝育，也需同意在整个研究治疗期、直至研究治疗最后一次给药后90天内实施有效的屏障避孕法，并且遵守研究手册中列出的来那度胺风险最小化计划。 9 必须能够同时服用阿司匹林每日81~325 mg（或依诺肝素皮下给药每日40 mg[或其等价物] ，如果对阿司匹林过敏的话），依据公布的标准或院内治疗标准，作为预防性抗凝治疗。注：对于既往有DVT病史的患者，必须使用低分子量肝素（LMWH）。 10 在进行不构成标准医疗组成部分的任何研究相关程序之前，必须给出自愿参加试验的知情同意书，并了解患者可在任何时间撤掉该同意，且不会对其未来的治疗产生不利影响。 11 患者愿意且能够遵守研究访视时间表和其他方案要求。
排除标准	1 患者对来那度胺或基于蛋白酶体抑制剂的任何治疗均表现为不显效性 （难治）。注：难治性疾病是指在某一疗法的治疗期间发生疾病进展或在最后一次给药后的60天内出现进展。在某一疗法最后一次给药60天后出现进展的患者将被视为复发，故符合入选本研究的条件。对基于沙利度胺的治疗不显效性的患者是可以入选研究的。 2 哺乳或妊娠期女性患者。 3 尚未由既往化疗效应（脱发除外）完全恢复（即，≤1级毒性），而不考虑自上一次治疗后的间隔。 4 在随机化前的14天内进行大手术。 5 在随机化前的14天内进行放疗。 6 中枢神经系统受累。 7 在随机化前的14天内有需要全身抗生素治疗的感染或其他严重感染。 8 被诊断为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、POEMS（多神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化）综合征、浆细胞性白血病、原发性淀粉样变、骨髓增生异常综合征或骨髓增生综合征。 9 当前未受控制的心血管疾病的证据，包括未受控制的高血压、未受控制的心律失常、有症状的充血性心力衰竭、不稳定心绞痛或既往6个月内发生过心肌梗死。 10 在本研究随机化前的14天内使用CYP1A2强效抑制剂（氟伏沙明、依诺沙星、环丙沙星）、CYP3A强效抑制剂（克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑）或CYP3A强效诱导剂（利福平、利福喷汀、利福布汀、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）的全身疗法或使用白果或圣约翰草。 11 正在进行的或活动性全身感染、活动性乙肝或丙肝病毒感染、或已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性。 12 并发的全身疾病或其他严重并发病，经研究者判断，会使患者不适合入选本研究或会显著干扰对给药方案的安全性和毒性的适当评估（如1级外周神经病变伴随疼痛，或任何原因导致的2级或更严重的外周神经病变）。 13 精神疾病/社交状况可能会限制对研究要求的依从性。 14 已知对任何研究药物、其类似物或任一药物各配方中的辅料成分过敏。 15 不能吞咽口服药物、不能或不愿依从给药要求，或胃肠道（GI）条件可能会干扰口服吸收或治疗的耐受性。 16 在随机化前的2年内被诊断有另一种恶性肿瘤或接受过相应的治疗，或以往曾被诊断为另一种恶性肿瘤并且仍有残存疾病的证据。对于非黑素瘤性皮肤癌或任何类型的原位癌患者，如果他们已经进行了完全切除术，则不需被排除本 研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:MLN9708胶囊 用法用量:胶囊；规格：2.3mg，3.0mg，4.0mg；口服；每周一次，每次4.0 mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；于餐前至少1小时或餐后不少于2小时空腹服用，与水一起吞服；用药时程：在28天疗程中，服药3周（第1、8和15天），之后1周不给予。 2 中文通用名:来那度胺胶囊 用法用量:胶囊；规格:25mg，15mg，10mg，5mg；口服；每日一次，每次25 mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程中共给药21天。肌酐清除率较低的患者给药剂量按照方案进行调整。和MLN9708胶囊同时服用。 3 中文通用名:地塞米松片 用法用量:片剂；规格：4mg，8mg；口服；每周一次，每次40mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程的第1、8、15和22天给药，在每日大致相同时间给药，在MLN9708和来那度胺后至少1小时服用，应与食物或牛奶一起给予。 4 中文通用名:MLN9708胶囊 用法用量:胶囊；规格：2.3mg，3.0mg，4.0mg；口服；每周一次，每次4.0 mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；于餐前至少1小时或餐后不少于2小时空腹服用，与水一起吞服；用药时程：在28天疗程中，服药3周（第1、8和15天），之后1周不给予。 5 中文通用名:来那度胺胶囊 英文名：Lenalidomide Capsules 商品名：Revlimid 用法用量:胶囊；规格:25mg，15mg，10mg，5mg；口服；每日一次，每次25 mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程中共给药21天。肌酐清除率较低的患者给药剂量按照方案进行调整。应在每天大约相同的时间给予来那度胺。应指导患者吞服整个来那度胺胶囊 ，随或不随餐食服用，不得打破、咀嚼或打开胶囊。 6 中文通用名:地塞米松片 英文名：Dexamethasone Tablets 用法用量:片剂；规格：4mg，8mg；口服；每周一次，每次40mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程的第1、8、15和22天给药，应在大约相同的时间给予地塞米松，随食物或牛奶服用更好，避免刺激胃粘膜。 7 中文通用名:地塞米松片 英文名：Dexamethasone Tablets 用法用量:片剂；规格：4mg，8mg；口服；每周一次，每次40mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程的第1、8、15和22天给药，应在大约相同的时间给予地塞米松，随食物或牛奶服用更好，避免刺激胃粘膜。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊；规格：2.3mg，3.0mg，4.0mg；口服；每周一次，每次4.0 mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；于餐前至少1小时或餐后不少于2小时空腹服用，与水一起吞服；用药时程：在28天疗程中，服药3周（第1、8和15天），之后1周不给予。 2 中文通用名:来那度胺胶囊 用法用量:胶囊；规格:25mg，15mg，10mg，5mg；口服；每日一次，每次25 mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程中共给药21天。肌酐清除率较低的患者给药剂量按照方案进行调整。和安慰剂胶囊同时服用。 3 中文通用名:地塞米松片 用法用量:片剂；规格：4mg，8mg；口服；每周一次，每次40mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程的第1、8、15和22天给药，在每日大致相同时间给药，在安慰剂和来那度胺后至少1小时服用，应与食物或牛奶一起给予。 4 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊；规格：2.3mg，3.0mg，4.0mg；口服；每周一次，每次4.0 mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；于餐前至少1小时或餐后不少于2小时空腹服用，与水一起吞服；用药时程：在28天疗程中，服药3周（第1、8和15天），之后1周不给予。 5 中文通用名:来那度胺胶囊 英文名：Lenalidomide Capsules 商品名：Revlimid 用法用量:胶囊；规格:25mg，15mg，10mg，5mg；口服；每日一次，每次25 mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程中共给药21天。肌酐清除率较低的患者给药剂量按照方案进行调整。应在每天大约相同的时间给予来那度胺。应指导患者吞服整个来那度胺胶囊 ，随或不随餐食服用，不得打破、咀嚼或打开胶囊。 6 中文通用名:地塞米松片 英文名：Dexamethasone Tablets 用法用量:片剂；规格：4mg，8mg；口服；每周一次，每次40mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程的第1、8、15和22天给药，应在大约相同的时间给予地塞米松，随食物或牛奶服用更好，避免刺激胃粘膜。 7 中文通用名:地塞米松片 英文名：Dexamethasone Tablets 用法用量:片剂；规格：4mg，8mg；口服；每周一次，每次40mg，根据给药后不良事件调整剂量（详见临床研究方案）；用药时程：在28天疗程的第1、8、15和22天给药，应在大约相同的时间给予地塞米松，随食物或牛奶服用更好，避免刺激胃粘膜。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS），定义为从随机化之日起至基于中心实验室结果和独立审查委员会（IRC）评估的IMWG标准首次记录到疾病进展或任何原因所致死亡的日期，以先发生者为准 每4周进行一次直至疾病进展，疾病影像学评估将每8周进行一次。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 血浆浓度数据 给药后第1周期第1、2、3、5、8、15、16、17、19、22天，及第2周期第1天。 有效性指标+安全性指标 2 总生存期（OS），从随机化之日起至死亡之日 记录到疾病进展后每12周进行一次OS随访直至中国患者报告60例死亡事件（50%）或末名患者入选中国延续部分后2年，以先发生者为准，或申办方终止研究。 有效性指标 3 总缓解率（CR+VGPR+PR） 从随机化之日起每个给药周期的第1天至疾病进展之日。 有效性指标 4 CR+VGPR率 从随机化之日起每个给药周期的第1天至疾病进展之日。 有效性指标 5 缓解持续时间，测量从首次记录到缓解至首次记录到进展之间的时间 从随机化之日起每个给药周期的第1天至疾病进展之日。 有效性指标 6 至进展时间，测量从随机化至首次记录到进展之间的时间 从随机化之日起每个给药周期的第1天至疾病进展之日。 有效性指标 7 东部协作肿瘤组织（ECOG）体力状况评分、AEs、SAEs和临床实验室值评估 从随机化之日起至最后研究用药后30天。 有效性指标+安全性指标

有 有

1	姓名	侯健	学位		职称	主任医师，教授
	电话	13122432022；021-63583688	Email	houjian@medmail.com.cn	邮政地址	上海市黄浦区凤阳路415号
	邮编	200003	单位名称	上海长征医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海长征医院	侯健（原）；傅卫军（现）	中国	上海市	上海市
2	中国医学科学院血液病医院（血液研究所）	李增军	中国	天津市	天津市
3	中国医学科学院北京协和医院	周道斌	中国	北京市	北京市
4	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
5	北京大学第三医院	克晓燕	中国	北京市	北京市
6	北京大学人民医院	路瑾	中国	北京市	北京市
7	中南大学湘雅三医院	刘竞	中国	湖南省	长沙市
8	中国人民解放军第四军医大学第一附属医院（西京医院）	陈协群	中国	陕西省	西安市
9	苏州大学附属第一医院	吴德沛	中国	江苏省	苏州市
10	广东人民医院	杜欣	中国	广东省	广州市
11	上海瑞金医院	李军民	中国	上海市	上海市
12	Hotel-Dieu	Philippe Moreau	France	Nantes	Nantes
13	Dana Farber Cancer Institute	Paul Richardson	America	Massachusetts	Boston
14	The Alfred Hospital	Andrew Spencer	Australia	Victoria	Melbourne
15	Austin Hospital	Simon He	Australia	Victoria	Heidelberg

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海长征医院药物临床实验伦理委员会	同意	2014-03-09

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 115 ； 国际: 818 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 121  ； 国际: 837 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2014-04-18；     国际：2012-08-28；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息