登记号	CTR20130873
相关登记号	CTR20140632
药物名称	LDK378
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	ALK重排的晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	既往接受克唑替尼治疗的ALK重排晚期NSCLC中国成年患者口服LDK378的一项多中心、开放性、单臂I/II期研究
试验通俗题目	对既往克唑替尼治疗的ALK+晚期NSCLC患者LDK378治疗的I/II期研究
试验方案编号	CLDK378A2109 版本号03	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400 818 0600，800 990 0016	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

本试验目的是确定单剂和多剂每日1次口服LDK378在ALK重排的NSCLC中国成年患者中的药代动力学特征。评价ALK重排的NSCLC中国成年患者连续每日口服LDK378 750mg 每日1次的安全性和耐受性。通过研究者评价LDK378总体缓解率（ORR）确认LDK378的抗肿瘤活性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 经组织学或细胞学确诊为携带一种ALK重排的NSCLC，定义为使用FISH检测和评分算法（包括阳性标准）或使用CFDA批准的以兔单克隆初级抗体分析（D5F3）和相关评分算法的免疫组化（IHC）检测（Ventana医疗系统公司）评估为阳性。如未能获取上述ALK重排的证据，则必须在首次LDK378用药之前，使用诊断时或之后获取的存档肿瘤标本或在LDK378第一次治疗前获得的新肿瘤活检中获取的肿瘤标本进行一次确认ALK重排的检测。检测将在诺华公司指定的中心实验室（通过使用兔单克隆初级抗体分析（D5F3）的IHC检测，Ventana医疗系统公司）进行。患者必须在开始LDK378治疗之前等待ALK重排状态的结果。 2 签署知情同意书时，年龄等于或大于18岁。 3 患者必须在入选研究时患有IIIB或IV期NSCLC，并在克唑替尼治疗期间或之后疾病进展，无论既往是否接受过细胞毒性化疗。如接受化疗，最多允许使用2线的化疗。 4 患者必须已从所有既往抗癌治疗相关的毒性恢复至等级≤ 2（CTCAE v 4.03）。除外虽然接受最佳支持性治疗，但仍有2级恶心/呕吐和/或2级腹泻的患者将不被允许参加本研究。具有任何等级的脱发的患者允许参加本研究。 5 患者在筛选访视时必须满足下列实验室值标准：WBC 计数≥ 4.0 x 109 /L 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L； 血红蛋白（Hgb）>9g/dL； 血清肌酐 6 在筛选期间，患者的以下实验室检查数值必须WNL（在正常范围之内）或使用补充剂纠正至正常范围之内：钾 镁 磷 总钙（经血清白蛋白校正） 7 预期寿命≥12周。 8 世界卫生组织（WHO）体能状态0-2。 9 根据RECIST 第1.1版定义，有至少1个可测量病灶。对于既往接受过放疗的部位的病灶，只有当放疗后有明确的进展体征时，才可以被计为靶病灶。 10 任何筛选操作前必须获得患者签署的主研究的知情同意书。如果不能提供知情同意书，必须有正式文件记录的和有证明人的同意，最好由一名独立的值得信赖的证人证明。 11 愿意和能够遵从计划的访视、治疗计划、实验室检查和其它研究程序。
排除标准	1 已知患者对LDK378的任何辅料（微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁）过敏。 2 有症状性中枢神经系统转移的患者神经学不稳定或为了控制CNS症状在参加研究前的2个星期内需要增加激素剂量。 3 癌性脑膜炎史。 4 在过去3年内，存在或既往有和/或需要治疗的除了已被诊断的NSCLC之外的恶性疾病。该排除标准除外：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌和被完全切除的任何类型原位癌。 5 患者有临床有意义且未控制的心脏病和/或近期发生心脏事件（6个月内），如： 筛选前6个月内不稳定心绞痛； 筛选前6个月内心肌梗死； 充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类III-IV）病史？ 在接受或未接受降压药治疗下有未控制的高血压，定义为收缩压（SBP）≥ 160 mmHg和/或舒张压（DBP）≥ 100 mmHg。允许在筛选前开始或调整降压药治疗； 室性心律失常； 药物不能控制的室上性心律失常和窦性心律失常； 药物不能控制的其它心律失常； 筛选ECG中，校正的QT（QTc）> 470 msec，使用Fredericia校正（QTcF）（QTcF = QT/RR1/3） 6 既往接受除了克唑替尼外的其它ALK抑制剂研究药物的治疗（仅允许克唑替尼既往治疗）。 7 开始研究治疗之前接受肺野胸部放疗≤ 4周的患者或未从放疗相关毒性中恢复的患者。在开始研究治疗之前接受所有其他解剖部位（包括对胸椎和肋骨的放疗）的放疗≤ 2周或未从放疗相关毒性中恢复的患者。允许在开始研究治疗前≤ 2周接受对骨病灶的姑息性放疗。 8 研究药物开始给药前4周内（脑转移切除2周内）大手术（例如胸腔内、腹部内或骨盆内），或者尚未从此手术的副作用中恢复。视频辅助胸腔手术（VATS）和纵隔镜将不被计作大手术，患者在手术后≥ 1周即可参加本研究。 9 接受符合以下标准之一的药物的治疗，并且不能在开始接受LDK378治疗前至少1周和在研究期间停止使用的患者（参见附录I）： CYP3A4/5的强抑制剂或强诱导剂； 主要被CYP3A4/5、CYP2C8和/或 CYP2C9代谢的治疗指数低的药物； 已知有延长QT间期或诱导尖端扭转型室性心动过速风险的药物 10 胃肠道功能障碍或有可能会显著改变LDK378吸收的胃肠道疾病（例如溃疡疾病、不能控制的恶心、呕吐、腹泻或不良吸收综合症）。 11 正接受华法林钠（Coumadin）或任何其它香豆素衍生物抗凝剂治疗的患者。 12 接受不稳定或增大剂量的皮质类固醇治疗的患者。如果患者因内分泌缺陷或肿瘤相关症状（除了CNS-相关）而接受皮质类固醇治疗，则在试验药物首次给药前至少5天内剂量必须保持稳定（或下降）。 13 接受任何酶诱导抗癫痫药的患者不能在试验药物第一次给药前至少1周内和在研究期间停药。接受非酶诱导抗癫痫药物的患者有资格参加。 14 在试验药物第一次给药前4周内或≤ 10×药物半衰期内（两者中取较长者）接受了研究性药物。 15 妊娠或哺乳（泌乳）女性，其中妊娠定义为女性受孕后直至怀孕期结束的状态，经hCG实验室检查阳性结果证实。 16 有生育能力的女性定义为生理学上能够怀孕的所有女性，除非在研究期间和停止LDK378 治疗后3个月内使用高度有效的避孕措施。高度有效的避孕措施定义为下列任何措施之一：完全禁欲：这是患者的首选并与其生活方式相一致。[周期性禁欲（例如日历法、排卵期、体温法、排卵后法）和体外射精不是可接受的避孕方法]。绝育：在接受研究治疗前至少6周，接受了双侧卵巢切除手术（伴有或不伴有子宫切除术）或输卵管结扎。如果仅接受了卵巢切除手术，则需由激素水平随访评价证实女性的生育能力状况，方可认为该名女性无生育能力。 男性伴侣绝育（适当的输精管切除术后射出精液中没有精子的记录）。[对于参加研究的女性患者，输精管切除的男性伴侣应为该患者的唯一伴侣]。 使用下列任何2种措施的组合（a + b或a + c或b + c）：b. 放置宫内避孕器（ICD）或宫内避孕系统（IUS）。c. 屏障式避孕方法：带有杀精泡沫剂/凝胶/乳膏/阴道栓剂的避孕套或封闭性帽（子宫帽或子宫颈/拱顶帽）。如果使用口服避孕药，那么参加研究治疗前，女性应已稳定服用同样药品至少3个月。 17 在接受LDK378治疗时和停止LDK378治疗后3个月内，性活跃的男性必须在性交时使用避孕套，并且在该期间内不能生育。为了防止通过精液传递药物，也要求输精管切除的男性使用避孕套。a. 使用疗效相当的口服、注射或植入的激素避孕方法（失败率 18 根据研究者的观点，可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学状况，包括不能控制的糖尿病或医学疾病或精神疾病或实验室异常。 19 间质性肺病或间质性肺炎病史，包括有临床意义的辐放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要治疗干预）。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LDK378 用法用量:胶囊；规格150mg；口服，一天一次，每次750mg；用药时程：连续用药，治疗将持续至患者经历无法耐受的毒性而阻碍进一步的治疗、研究者或患者决定终止治疗、开始新的抗癌治疗或死亡。 2 中文通用名:LDK378 用法用量:胶囊；规格150mg；口服，一天一次，每次750mg；用药时程：连续用药，治疗将持续至患者经历无法耐受的毒性而阻碍进一步的治疗、研究者或患者决定终止治疗、开始新的抗癌治疗或死亡。 3 中文通用名:LDK378 用法用量:胶囊；规格150mg；口服，一天一次，每次750mg；用药时程：连续用药，治疗将持续至患者经历无法耐受的毒性而阻碍进一步的治疗、研究者或患者决定终止治疗、开始新的抗癌治疗或死亡。 4 中文通用名:LDK378 用法用量:胶囊；规格150mg；口服，一天一次，每次750mg；用药时程：连续用药，治疗将持续至患者经历无法耐受的毒性而阻碍进一步的治疗、研究者或患者决定终止治疗、开始新的抗癌治疗或死亡。 5 中文通用名:LDK378 用法用量:胶囊；规格150mg；口服，一天一次，每次750mg；用药时程：连续用药，治疗将持续至患者经历无法耐受的毒性而阻碍进一步的治疗、研究者或患者决定终止治疗、开始新的抗癌治疗或死亡。 6 中文通用名:LDK378 用法用量:胶囊；规格150mg；口服，一天一次，每次750mg；用药时程：连续用药，治疗将持续至患者经历无法耐受的毒性而阻碍进一步的治疗、研究者或患者决定终止治疗、开始新的抗癌治疗或死亡。 7 中文通用名:LDK378 用法用量:胶囊；规格150mg；口服，一天一次，每次750mg；用药时程：连续用药，治疗将持续至患者经历无法耐受的毒性而阻碍进一步的治疗、研究者或患者决定终止治疗、开始新的抗癌治疗或死亡。 8 中文通用名:LDK378 用法用量:胶囊；规格150mg；口服，一天一次，每次750mg；用药时程：连续用药，治疗将持续至患者经历无法耐受的毒性而阻碍进一步的治疗、研究者或患者决定终止治疗、开始新的抗癌治疗或死亡。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定单剂和多剂每日1次口服LDK378在ALK重排的NSCLC中国成年患者中的药代动力学特征。 6*28天 安全性指标 2 通过研究者评价LDK378总体缓解率（ORR）确认LDK378的抗肿瘤活性。 无 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 暂未填写此信息

无 有

1	姓名	吴一龙	学位		职称	主任医师
	电话	13809775415	Email	syylwu@live.cn	邮政地址	广东省广州市中山二路106号 伟伦楼8层 肿瘤科
	邮编	510030	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	吴一龙	中国	广东	广州
2	中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所	石远凯	中国	北京	北京
3	北京协和医院	张力	中国	北京	北京
4	北京肿瘤医院	王洁	中国	北京	北京
5	中国人民解放军307医院	刘晓晴	中国	北京	北京
6	复旦大学附属中山医院	白春学	中国	上海	上海
7	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东	广州
8	广州医科大学附属第一医院	何建行	中国	广东	广州
9	四川大学华西医院	卢铀	中国	四川	成都
10	四川省肿瘤医院	余萍	中国	四川	成都
11	第三军医大学附属西南医院	周向东	中国	重庆	重庆
12	第三军医大学新桥医院	朱波	中国	重庆	重庆
13	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江	杭州
14	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
15	上海市胸科医院	韩宝惠	中国	上海	上海
16	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海	上海
17	第四军医大学附属唐都医院	张贺龙	中国	陕西	西安
18	福建省肿瘤医院	黄诚	中国	福建	福州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2014-01-10
2	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2014-11-05
3	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2015-08-31
4	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2016-01-14

已完成

目标入组人数	国内: 60 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 103  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2014-03-07；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2017-07-27；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息