登记号	CTR20130865
相关登记号	CTR20130864
药物名称	INC424片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	真性红细胞增多症
试验专业题目	在羟基脲耐药或不耐受的PV患者中比较INC424（JAK抑制剂）与现有最佳治疗的随机开放多中心III期研究
试验通俗题目	在PV患者中比较INC424与现有最佳治疗的研究
试验方案编号	CINC424B2301 版本号05	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400 818 0600，800 990 0016	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

为了在PV受试者中，与现有的最佳治疗（BAT）相比较，评估INC424的有效性和安全性。该试验的目的是在PV受试者中证明应用INC424产生有临床意义的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者年龄≥18岁。 2 按照2008年世界卫生组织标准（Tefferi和Vardiman，2008中的表2；附件1），受试者必须在筛选前诊断已患PV至少24周。 3 受试者必须有PV治疗史且符合羟基脲（HU）耐药或不耐受的定义，即至少出现5项标准（Barosi等，2009A修订；附件2）中的一项 4 要求受试者a 在筛选前24周内，至少进行了2次静脉切开术，以及b 在筛选前16周内，至少进行了1次静脉切开术，已经c 在筛选前24周内最远和最近两次静脉切开术间隔时间至少为4周。或筛选前16周内需要进行静脉切开术，并且在筛选时显示红细胞压积> 45%，则认为受试者符合此标准。 5 在筛选前至少2周以及随机（研究第1天）前不短于4周，应用PV治疗方案的受试者必须已经进行稳定剂量的给药。 6 在筛选时ANC≥1.5×109/L且PLT>100×109/L的受试者。 7 筛选时受试者外周血幼稚细胞计数为0%。 8 筛选和基线时受试者的ECOG体能状况为 0、1或2（附件5）。 9 受试者有脾脏肿大，定义为a 脾脏在肋缘下可以触及，并且筛选时经MRI（必要时或对适用受试者进行CT扫描）脾脏评估证实脾脏肿大，体积≥450cm3，或者b 由于体型原因（例如肥胖患者）脾脏在肋缘下不可以触及，但筛选时经MRI（必要时或对适用受试者进行CT扫描）脾脏评估证实脾脏肿大，体积≥450cm3。
排除标准	1 妊娠或哺乳期女性，妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态。 2 具有生育能力的受试者，即所有从生理角度出发可能妊娠的女性受试者，包括因为职业、生活喜欢或性取向不会与男性伴侣发生性关系的女性以及男性伴侣已经采取了输精管结扎或其他方式进行避孕的女性，除非他们采取了两种避孕方法。这两种避孕方法可以是双重屏障避孕或一种屏障避孕加一种激素方法。 3 筛选时经以下内容证实有肝功能不全或肾功能不全的受试者：a 按照Child-Pugh 分级符合2级或以上脑病（附件12）。 b 已知有肝细胞疾病（如乙型或丙型肝炎、肝硬化或其他肝细胞疾病）c 结合胆红素≥2×正常上限（ULN）。d 谷丙转氨酶（ALT）>2.5×ULN。 e MDRD-eGFR 4 患有明显改变INC424口服吸收的胃肠道（GI）功能损害或胃肠道疾病的受试者（如，溃疡病、未能控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、有小肠切除）。 5 有临床意义的细菌、真菌、寄生虫或病毒感染并需要治疗的受试者 6 患有原发性免疫缺陷综合征的受试者，如X连锁血丙种球蛋白缺乏症和普通变异性免疫缺陷症 7 受试者正在使用其他研究药物或在入组前30天内或研究药物5个半衰期内（两者中较长的）参加了一项研究。 8 受试者患有临床意义的心脏病（NYHA 分级III或IV；附件6）。 9 在筛选前5周内应用PEG-IFN-α-2a的受试者或既往有32P治疗史的受试者。 10 在筛选时受试者正在使用全身性强效CYP3A4抑制剂治疗（酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮和泰利霉素，见附件13）。 11 受试者正在使用禁用药物（参见章节5.1.11特殊禁用药物和相关禁用期限）。 12 受试者之前应用JAK抑制剂治疗。 13 过去5年患有活动性恶性肿瘤的受试者，已治疗的子宫颈上皮内瘤样病变、皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌且在过去3年内无证据表明复发者除外。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:INC424片 用法用量:片剂；规格5mg；口服，初始计量一天两次，每次10mg，依安全性和有效性，采用标准给药规范进行给药剂量调整，使药物递增至每位受试者的最适剂量。给药剂量不超过25mg每日两次，不低于5mg每日一次。用药时程：持续治疗直至受试者达到第256周访视或者直至永久性中断治疗。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:本研究采用由研究判断的现有最佳治疗为对照，即由研究者选择的、对个体患者最有利的、除研究药物治疗外的任意治疗（包括不治疗仅观察），其种类、用法及调整均由研究者决定遵医嘱执行。因此无法逐一列举所有可能采用的药物及其用药方法。 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在第32周有疗效的受试者比例，疗效定义为同时满足从第8周访视起不满足静脉放血指征并持续至第32周，且在随机化之后和第8周访视前最多出现一次满足静脉放血指征的情况；和在第32周影像学评价脾脏体积较基线缩小≥35% 第32周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第32周达到两个主要疗效终点以及疗效维持≥48周（从最初记录疗效的时间开始）的所有随机化受试者比例。 第32周 有效性指标 2 第32周达到血液学完全缓解的受试者比例 第32周 有效性指标 3 最初随机接受INC424、第32周脾脏体积较基线缩小≥35%且48周无进展（从最初记录脾脏体积较基线缩小≥35%的时间开始）的受试者比例。 试验结束 有效性指标 4 最初随机接受INC424、第32周达到血液学完全缓解且血液学完全缓解持续至 i）≥随机化后48周；ii）≥从最初记录血液学完全缓解的时间开始48周，此缓解在第32周时仍保持的受试者比例。 试验结束 有效性指标 5 最初随机接受INC424、第8周至32周不依赖静脉切开术并持续至48周后（从最初记录不依赖静脉切开术的时间开始，至第32周时仍保持）的受试者比例。 试验结束 有效性指标 6 通过监测不良事件发生率、持续时间和严重程度，评价体格检查、生命体征、心电图（ECG）、血生化、血液学和尿液分析结果改变，评估安全性和耐受性。 试验结束 安全性指标 7 最初随机接受INC424、在第32周达到临床血液学完全或部分缓解（欧洲白血病网改良标准的PV受试者疗效）的受试者比例。 第32周 有效性指标 8 最初随机接受INC424、第32周达到临床血液学完全或部分缓解且完全或部分缓解持续≥48周的受试者比例 第32周 有效性指标 9 临床血液学总体有效的持续时间（CR或PR）定义为从CR或PR首次发生至首次出现病情进展的日期。 试验结束 有效性指标 10 所有接受了随机化、第32周达到临床血液学完全或部分缓解且完全或部分缓解持续≥48周的受试者比例 试验结束 有效性指标 11 主要终点疗效的持续时间，其中持续时间定义为从首次出现符合两个主要终点条件至首次记录疾病进展的时间。 试验结束 有效性指标

有 有

1	姓名	无	学位		职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	周道斌	中国	北京	北京
2	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江	杭州
3	Severance Hospital	Novartis Pharmaceuticals	韩国	Seoul	Seoul
4	The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital	Novartis Pharmaceuticals	韩国	Seoul	Seoul
5	Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, 16	Novartis Pharmaceuticals	俄罗斯	St Petersburg	St Petersburg
6	Institute of Cardiology and Endocrinol.n.a.after Almazov	Novartis Pharmaceuticals	俄罗斯	Saint-Petersburg	Saint-Petersburg
7	Hematological Scientific Center of RAMS	Novartis Pharmaceuticals	俄罗斯	Moscow	Moscow

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京协和医院伦理委员会	同意	2012-08-07
2	江苏省人民医院伦理委员会	同意	2012-09-05
3	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2012-10-29
4	北京协和医院伦理委员会	同意	2014-12-12
5	北京协和医院伦理委员会	同意	2015-01-27
6	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2015-02-26
7	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-08-15
8	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2015-11-03
9	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2016-08-06
10	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2016-08-31

已完成

目标入组人数	国内: 3 ； 国际: 223 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 3  ； 国际: 223 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2012-11-27；     国际：2010-10-27；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2018-02-09；     国际：2018-02-09；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息