登记号	CTR20130851
相关登记号	CTR20130845,CTR20130846,CTR20130852,CTR20130847,CTR20130849,CTR20130850
药物名称	RAD001
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期或转移性乳腺癌
试验专业题目	每日给予RAD001联合曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗HER2/neu过表达的有既往治疗史的晚期乳腺癌女性的III期临床试验
试验通俗题目	RAD001治疗有既往治疗史晚期乳腺癌III期研究
试验方案编号	CRAD001W2301 版本号04	方案最新版本号	V04
版本日期:	2013-11-07	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

目的是在患HER2+过表达的晚期乳腺癌或转移性乳腺癌、既往接受过紫杉烷类药物治疗，并对曲妥珠单抗耐药的女性受试者中比较曲妥珠单抗+长春瑞滨+RAD001或曲妥珠单抗+长春瑞滨+安慰剂的治疗情况

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 100岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 进行任何试验相关操作前，必须获得书面知情同意书 2 ≥18岁的女性 3 组织学或细胞学证实患局部复发的浸润性乳腺癌或放射学证实患转移性疾病。局部复发疾病不适合进行以治愈为目的的切除术 4 HER2+状态是指IHC 3+染色或原位杂交呈阳性 5 患者对曲妥珠单抗耐药(作为辅助治疗使用曲妥珠单抗的患者使用曲妥珠单抗时复发，或最后一次输液后12个月内复发;？ 因转移性疾病而使用曲妥珠单抗的患者使用曲妥珠单抗时进展，或自上次输液后4周内进展) 6 随机前最后一次全身治疗时或治疗后出现复发或进展的放射学或临床证据 7 患者的ECOG体能状态为0-2 8 按照RECIST标准，患者有可测量的病灶 9 随机化前7天内进行入选前，必须证实育龄患者的妊娠检查呈阴性。试验期间，绝经前女性进行性行为时，必须采取充分的避孕措施，含雌激素的避孕药物除外 10 随机化前21天内，患者必须符合下列实验室标准：血液学(中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/mm3或1.5x109/L；血小板≥100,000/mm3或100x109/L；血红蛋白≥90g/L或5.6mmol/L；INR≤2);生化(AST/SGOT和ALT/SGPT≤正常上限（ULN）的2.5倍（或如果转氨酶因肝转移而升高，则≤5xULN）；总血清胆红素≤1.5xULN（已知患者患Gilbert综合征时，总胆红素≤3xULN，直接胆红素≤1.5xULN）；空腹血清胆固醇≤300mg/dl或7.75mmol/L，且空腹甘油三酯≤2.5xULN（允许使用降血脂药物）；血清肌酐≤1.5xULN) 11 在随机化前4周内进行左心室射血分数评价（超声心动图或MUGA扫描），表明LVEF值 ≥ LLN 12 既往接受过紫杉烷治疗
排除标准	1 有心脏功能异常史，包括下列任何一种情况：LV功能评价时发现心酶升高或持续性局部室壁异常，并据此证实患心肌梗塞；有确诊的充血性心力衰竭史（纽约心脏协会功能分类III-IV）；证实患心肌病； 2 患者在随机化前4周内曾有≥25%的骨髓接受过前期放射治疗 3 其他能引起不能接受的安全性风险或降低方案依从性的重度和/或不受控制的合并医学情况（例如，不受控制的糖尿病，未治疗的活动性或不受控制的感染，包括病毒和全身真菌感染、慢性梗阻或慢性限制性肺病，包括因任何原因静止时呼吸困难）； 4 随机化前5年内患任何恶性肿瘤，得到充分治疗的原位宫颈癌、基底或鳞状细胞癌或非黑色素瘤皮肤癌除外； 5 已知对任何试验药物过敏； 6 活动性出血素质或正在口服抗维生素K药物（低剂量华法林和阿司匹林或等效物除外，只要INR ≤2.0）； 7 临床显著性第三间隙积液（即，需要抽水的腹水或需要抽水或伴有呼吸急促的胸膜积液）； 8 母乳喂养或妊娠。 9 有症状的中枢神经系统转移或软脑膜疾病的证据（脑MRI或之前记录的脑脊液细胞学检查）。只要在随机8周之前完成最后一次中枢神经系统转移治疗（全身抗癌治疗和/或局部放射治疗），则允许曾治疗过的无症状CNS转移癌患者入组。此外，患者在随机前8周内不可进行任何中枢神经系统转移/症状治疗（如，手术，类固醇，抗癫痫药物）。允许硬脑膜转移的患者入组 10 入选试验时，患者正在合用免疫抑制剂或正在长期使用皮质激素，下列情况除外：允许局部用药（例如，皮疹），使用吸入性喷雾剂（例如，呼吸道阻塞性疾病）、滴眼液或局部注射剂（例如，关节内） 11 能显著改变RAD001口服吸收的胃肠（GI）功能损伤或GI疾病 12 上消化道活动性溃疡 13 随机化时患≥2级外周神经病变 14 患活动性心脏病，包括下列任何一种情况：需要使用抗心绞痛药物的心绞痛；除良性室性早搏外的室性心律失常；需要使用起搏器或用药物不能控制的室上性和结性心律失常；需要使用起搏器的传导异常；心瓣膜病并证实心脏功能减退；有症状的心包炎； 15 既往使用过mTOR抑制剂或长春花生物碱药物治疗癌症； 16 既往使用过三种级别以上化学疗法治疗晚期疾病； 17 已知患人免疫缺陷病毒感染；

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:RAD001 用法用量:片剂；规格2.5mg；每日一次，一次2片，总剂量5mg；用药时程：连续给药，直到疾病发生进展或出现不可耐受的毒性。 2 中文通用名:RAD001 用法用量:片剂；规格2.5mg；每日一次，一次2片，总剂量5mg；用药时程：连续给药，直到疾病发生进展或出现不可耐受的毒性。 3 中文通用名:重酒石酸长春瑞滨注射液，英文名：Vinorelbine Bitartrate Injection，商品名：诺维本 用法用量:长春瑞滨注射液：1ml：10mg 每周一次，静脉输液6-10 min的方式给药25 mg/m2 4 中文通用名:注射用曲妥珠单抗，英文名：Trastuzumab Injection，商品名：赫赛汀 用法用量:注射用曲妥珠单抗：20ml：0.44g 每个疗程第 1，8，15 和22 天时给药曲妥珠单抗： · 第一次输液时（第1 个疗程第1 天时）给药4 mg/kg，输液约90 min； · 以后每次输液时给药 2 mg/kg（输液时间可以减少到约30 min）。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；规格2.5mg；每日一次，一次2片，总剂量5mg；用药时程：连续给药,直到疾病发生进展或出现不可耐受的毒性。 2 中文通用名:注射用曲妥珠单抗，英文名：Trastuzumab Injection，商品名：赫赛汀 用法用量:注射用曲妥珠单抗：20ml：0.44g 每个疗程第 1，8，15 和22 天时给药曲妥珠单抗： · 第一次输液时（第1 个疗程第1 天时）给药4 mg/kg，输液约90 min； · 以后每次输液时给药 2 mg/kg（输液时间可以减少到约30 min）。 3 中文通用名:重酒石酸长春瑞滨注射液，英文名：Vinorelbine Bitartrate Injection，商品名：诺维本 用法用量:长春瑞滨注射液：1ml：10mg 每周一次，静脉输液6-10 min的方式给药25 mg/m2 4 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；规格2.5mg；每日一次，一次2片，总剂量5mg；用药时程：连续给药,直到疾病发生进展或出现不可耐受的毒性。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS） 每6周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS） 每3个月 有效性指标 2 客观缓解率（ORR） 每6周 有效性指标 3 至ECOG体能状态的恶化时间 每6周 有效性指标 4 安全性 治疗结束后28天 安全性指标 5 生活质量（QoL）评分随时间的变化 每6周 有效性指标+安全性指标 6 在一个患者亚组中，评价合用长春瑞滨和曲妥珠单抗时，RAD001的给药前浓度（Cmin）和给药后2小时浓度（C2h） 无 有效性指标 7 缓解持续时间（DoR） 每6周 有效性指标 8 至缓解时间 每6周 有效性指标 9 在一个患者亚组中，评价存在曲妥珠单抗时，合用RAD001对长春瑞滨的药代动力学的影响 无 有效性指标 10 在一个患者亚组中，评价存在长春瑞滨时，合用RAD001对曲妥珠单抗的药代动力学的影响 无 有效性指标 11 临床获益率（CBR） 每6周 有效性指标

有 有

1	姓名	无	学位		职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	--无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京	北京
2	复旦大学附属肿瘤医院	邵志敏	中国	上海	上海
3	中山大学肿瘤医院	刘冬耕	中国	广东	广州
4	中国人民解放军第三0七医院	江泽飞	中国	北京	北京
5	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江	杭州
6	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海	上海
7	University of Arizona / Arizona Cancer Center AZ Onc Assoc	Novartis Pharmaceuticals	美国	Arizona	Tucson
8	University of Arizona / Arizona Cancer Center Deptof Uof A/Arizona Cancer(3)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Arizona	Tucson
9	University of California San Diego La Jolla - UCSD Moores Cancer	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	La Jolla
10	Rocky Mountain Cancer Centers RMCC - Denver-Midtown	Novartis Pharmaceuticals	美国	Colorado	Greenwood Village
11	Georgetown University/Lombardi Cancer Center Dept.of Lombardi CancerCtr (3)	Novartis Pharmaceuticals	美国	District of Columbia	Washington
12	Comprehensive Cancer Center - Boca Raton Deerfield Beach	Novartis Pharmaceuticals	美国	Florida	Boca Raton
13	Comprehensive Cancer Center - Boca Raton Dept.of BocaRatonCompCanCtr	Novartis Pharmaceuticals	美国	Florida	Boca Raton
14	Florida Cancer Specialists DeptofFloridaCancerSpecialists	Novartis Pharmaceuticals	美国	Florida	Fort Myers
15	Memorial Hospital Memorial Cancer Institute	Novartis Pharmaceuticals	美国	Florida	Hollywood
16	MD Anderson Cancer Center - Orlando Dept.ofMDACC-Orlando(2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Florida	Orlando
17	Emory University School of Medicine/Winship Cancer Institute Dept.of WinshipCancerInst. (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Georgia	Atlanta
18	North Shore University Health System NSU	Novartis Pharmaceuticals	美国	Illinois	Evanston
19	Kansas City Cancer Center KCCC- South (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Kansas	Overland Park
20	Maryland Oncology Hematology	Novartis Pharmaceuticals	美国	Maryland	Owning Mills
21	Park Nicollet Institute Dept. of Park Nicollet	Novartis Pharmaceuticals	美国	Minnesota	St. Louis Park
22	St. Louis University Cancer Center SLU Cancer Center	Novartis Pharmaceuticals	美国	Missouri	St. Louis
23	University of Nebraska Medical Center Unv Nebraska Med Ctr (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Nebraska	Omaha
24	Comprehensive Cancer Centers of Nevada CCC of Nevada Henderson (4)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Nevada	Las Vegas
25	Nevada Cancer Institute Dept. of Nevada Cancer (3)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Nevada	Las Vegas
26	Overlook Hospital - Carol G Simon Cancer Center Carol G Simon	Novartis Pharmaceuticals	美国	New Jersey	Summit
27	Arena Oncology Associates, PC Dept.ofArenaOncologyAssoc(2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	New York	Lake Success
28	Duke University Medical Center Dept. of DUMC (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	North Carolina	Durham
29	Northwest Cancer Specialists Tutlatin	Novartis Pharmaceuticals	美国	Oregon	Portland
30	University of Pittsburgh Cancer Institute DeptofMageeWomen'sHospital(2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Pennsylvania	Pittsburgh
31	The Jones Clinic Dept .of The Jones Clinic (3)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Tennessee	Germantown
32	Sarah Cannon Research Institute Dept.ofSarahCannonCancerCtr(6)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Tennessee	Nashville
33	Texas Oncology, P.A. Midtown	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
34	Texas Oncology, P.A. Texas Oncology - Sammons	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
35	Texas Cancer Center ( Medical City Dallas Hospital) Dept. of Texas Cancer Ctr. (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
36	Texas Oncology, P.A. Presbyterian Hospital (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
37	Texas Oncology, P.A. Texas Onc - Amarillo	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
38	University of Texas Southwestern Medical Center University of TX SW Med Ctr(2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
39	MD Anderson Cancer Center/University of Texas Dept of MD Anderson (17)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Houston
40	Baylor College of Medicine Baylor	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Houston
41	Longview Cancer Center Longview Cancer Center (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Longview
42	Cancer Care Centers of South Texas / HOAST CCC of So. TX- San Antonio(2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	San Antonio
43	South Texas Oncology and Hematology, PA South Texas Oncology (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	San Antonio
44	Tyler Cancer Center Dept.ofTylerCancerCtr. (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Tyler
45	Utah Cancer Specialists Utah Cancer (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Utah	Salt Lake City
46	Virginia Cancer Specialists, PC Dept.ofFairfaxNo.VA (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Virginia	Fairfax
47	Virginia Oncology Associates Dept. of VOA (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Virginia	Norfolk
48	Swedish Cancer Institute Swedish Cancer Institute	Novartis Pharmaceuticals	美国	Washington	Seattle
49	St Vincent Hospital Green Bay Oncology	Novartis Pharmaceuticals	美国	Wisconsin	Green Bay

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会	同意	2010-05-26
2	浙江省肿瘤医院伦理委员会	同意	2010-06-01
3	复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2010-07-26
4	中国人民解放军第三0七医院伦理委员会	同意	2010-08-04
5	中山大学肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2010-08-24
6	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2010-10-28

已完成

目标入组人数	国内: 49 ； 国际: 572 ；
已入组人数	国内: 49 ； 国际: 569 ；
实际入组总人数	国内: 49  ； 国际: 569 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2010-08-16；     国际：2009-10-26；
第一例受试者入组日期	国内：2010-09-02；     国际：2009-11-03；
试验完成日期	国内：2015-04-29；     国际：2015-06-11；

序号	版本号	版本日期
1	NA	NA