登记号	CTR20130850
相关登记号	CTR20130845,CTR20130846,CTR20130852,CTR20130847,CTR20130849,CTR20130851
药物名称	RAD001
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	分化良好的、晚期（不能切除的或转移性）、非功能性、胃肠道神经内分泌肿瘤及肺神经内分泌肿瘤
试验专业题目	RAD001治疗晚期胃肠道或肺源的神经内分泌肿瘤患者的随机、双盲的多中心III期试验
试验通俗题目	RAD001治疗晚期胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤的研究
试验方案编号	CRAD001T2302	方案最新版本号	02版追踪修订
版本日期:	2014-03-30	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400-8180600,800-9900016	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

主要目的 在无类癌综合征病史的晚期胃肠道或肺源的神经内分泌肿瘤患者中与安慰剂加最佳支持疗法相比较，确定应用RAD001 10mg/day加最佳支持疗法是否能延长PFS。 关键次要目的 在试验组之间比较总生存时间（OS）。

试验分类	有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 100岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 有足够的肝功能，表现为：a. 血清总胆红素≤2.0mg/dL,b. ALT和AST≤2.5×ULN（对于有肝转移的患者≤5×ULN）c. INR≤2； 2 有适合的肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN； 3 空腹血清胆固醇≤300mg/dL或≤7.75mmol/L，且空腹甘油三脂≤2.5×ULN。注意：当超过这些阈值中的一项或两项时，只有在开始应用适当的降血脂药物后，患者才可入选试验； 4 成年男性或女性患者，≥18岁； 5 在任何筛选操作之前获得书面知情同意。 6 根据RECIST 1.0标准（附录1）经多相计算机体层影像（CT）或磁共振影像（MRI）检查，有可测量的疾病病灶。所有曾进行过经皮治疗或放疗的病灶不应考虑为可测量病灶，除非自治疗操作后病灶出现了明显的疾病进展； 7 在随机化前6个月之内，放射学影像记录到疾病进展（即自记录到疾病进展至随机化最长24周）； 8 有足够的骨髓功能，表现为：ANC≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，Hb>9g/dL； 9 病理学确诊、分化良好（G1或G2）、晚期（不能切除的或转移性）、胃肠道或肺源的神经内分泌肿瘤； 10 无类癌综合征病史，无与类癌综合征相关的阳性症状； 11 除初治患者以外，既往接受过SSA、干扰素（IFN）、某种一线化疗和／或PRRT治疗的患者允许纳入试验。有既往治疗的患者必须在末次治疗时或末次之后出现了疾病进展。 12 在随机日之前，患者必须已经终止了如下治疗：a. 终止既往SSA治疗至少4周；b. 终止既往IFN治疗至少4周；c. 终止既往化疗至少4周；d. 终止既往PRRT治疗至少6个月 13 WHO体力状态≤1；
排除标准	1 分化差的神经内分泌肿瘤患者，高级别的神经内分泌癌、类腺癌、胰岛细胞癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、杯状细胞类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌； 2 已知不能耐受RAD001或其他雷帕霉素类似物（如西罗莫司，西罗莫司脂化物）； 3 有类癌综合征病史或有活动性症状的患者； 4 超过1种既往一线化疗 5 既往靶向治疗 6 最近6个月内接受肝内动脉栓塞。或随机2个月内进行过肝转移灶冷冻消融术或射频消融术； 7 先前接受过mTOR抑制剂治疗（如西罗莫司，西罗莫司脂化物，42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素）； 8 可能显著改变RAD001口服吸收的已知胃肠道（GI）功能受损或胃肠道疾病； 9 尽管进行充分治疗，但糖尿病控制不佳（定义为HbA1c>8%）。已知有空腹血糖受损病史或糖尿病（DM）的患者可以纳入，但必须在整个试验期间密切监测血糖和抗糖尿病治疗并根据需要进行调整； 10 患任何重度和／或未能控制的疾病的患者，例如：a. 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心衰、随机化前≤6个月的心肌梗死，严重的未能控制的心律失常；b. 活动性或未能控制的严重感染；c. 肝脏疾病如肝硬化、失代偿性肝病、慢性肝炎（即可以定量的HBV-DNA和／或HbsAg阳性，可以定量的HCV-RNA）；d. 已知严重的肺功能受损（肺呼吸量测定法和DLCO为正常值的50％或更少，休息状态室内空气条件下氧气饱和度为88％或以下）；e. 有活动性出血性素质； 11 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期治疗； 12 已知有血清HIV阳性病史； 13 在开始试验药物前1周内和试验期间接受减毒活疫苗的患者。患者也应避免与其他接受了减毒活疫苗的人密切接触。减毒活疫苗的示例有：鼻内用流感疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、卡介苗、黄热病疫苗、水痘疫苗、TY21a伤寒疫苗； 14 有另一种原发恶性肿瘤病史的患者，除外：a.非黑色素皮肤癌，宫颈、子宫或乳腺原位癌，且无病生存≥3年的患者；b.原发性恶性肿瘤已完全切除，且完全缓解≥5年的患者； 15 有生育可能的女性 16 性活跃男性，除非其在研究用药期间和停止研究用药后8周的性交过程中使用避孕套。男性在该期间不应使女性伴侣受孕。输精管切除男性亦应使用避孕套，以防止药物通过精液输送。 17 有不依从给药方案的病史或认为可能不可靠或不能完成整个试验的患者； 18 当前正在参加或在给药前1个月内已经参加任何临床研究并接受试验药物的患者； 19 妊娠或哺乳女性，其中，妊娠被定义为女性受试者受孕直至妊娠终止的状态，通过阳性hCG实验室检查结果证实； 20 胰腺或非胃肠道或肺源的神经内分泌肿瘤患者；

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:RAD001 用法用量:片剂，规格5mg，口服每日1次，每次10mg；直至疾病进展、不能耐受的毒性、死亡、撤回知情同意、失访
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂，口服,每日1次，每次2片；直至疾病进展、不能耐受的毒性、死亡、撤回知情同意、失访。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PFS 随机化后前12个月内每8周（±1周）一次和之后每12周一次 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 OS 随机化后前12个月内每8周（±1周）一次和之后每12周一次 有效性指标

有 有

1	姓名	无	学位	无	职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	北京市-北京市-无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国人民解放军第三零七医院	徐建明	中国	北京市	北京市
2	中日友好医院	谭煌英	中国	北京市	北京市
3	中国医学科学院肿瘤医院	王金万	中国	北京市	北京市
4	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
5	中国医学科学院北京协和医院	钱家鸣	中国	北京市	北京市
6	Scripps Clinic Regulatory	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	La Jolla
7	University of California San Diego Regulatory	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	La Jolla
8	USC/Kenneth Norris Comprehensive Cancer Center USC/Norris	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	Los Angeles
9	Cedars Sinai Medical Center SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	Los Angeles
10	University of Colorado SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Colorado	Aurora
11	H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute HLM	Novartis Pharmaceuticals	美国	Florida	Tampa
12	University of Chicago Medical Center UC SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Illinois	Chicago
13	Indiana University Health Goshen Center for Cancer IU Health - SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Indiana	Indianapolis
14	Dana Farber Cancer Institute SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Massachusetts	Boston
15	Montefiore Medical Center MMC	Novartis Pharmaceuticals	美国	New York	Bronx
16	Memorial Sloan Kettering Cancer Center MSkCC SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	New York	New York
17	Oregon Health & Science University OH&SU	Novartis Pharmaceuticals	美国	Oregon	Portland
18	Vanderbilt University Medical Center Vanderbilt Med Ctr	Novartis Pharmaceuticals	美国	Tennessee	Nashville
19	Texas Oncology, P.A. TX Onc Baylor	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
20	University of Texas Southwestern Medical Center UTSW 4	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
21	Texas Oncology, P.A. Texas Oncology - Amarillo	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
22	University of Texas/MD Anderson Cancer Center UT MD Anderson Cancer Ctr	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Houston
23	University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Univ Wisc	Novartis Pharmaceuticals	美国	Wisconsin	Madison

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	解放军307医院伦理委员会	同意	2012-10-23
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2012-10-25
3	中日友好医院药品临床研究伦理委员会	同意	2012-11-08
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2012-12-11
5	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2013-01-04
6	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2013-01-04
7	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2013-01-23
8	四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会	修改后同意	2013-02-06
9	解放军307医院伦理委员会	同意	2014-05-07
10	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2014-05-23
11	中日友好医院药品临床研究伦理委员会	同意	2014-05-29
12	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2014-06-04
13	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2014-06-17

已完成

目标入组人数	国内: 11 ； 国际: 302 ；
已入组人数	国内: 11 ； 国际: 302 ；
实际入组总人数	国内: 11  ； 国际: 302 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2013-01-23；     国际：2012-03-30；
第一例受试者入组日期	国内：2013-01-23；     国际：2012-03-30；
试验完成日期	国内：2020-08-07；     国际：2020-08-07；

序号	版本号	版本日期
1	NA	NA