登记号	CTR20130184
相关登记号	CTR20131090
药物名称	维莫非尼薄膜衣片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	BRAFV600突变阳性的不能切除或转移性黑色素瘤
试验专业题目	维莫非尼在BRAFV600突变阳性的不能切除或转移性黑色素瘤中国患者中的药代动力学、安全性和疗效I期研究
试验通俗题目	维莫非尼在黑色素瘤患者中的药代动力学和疗效研究
试验方案编号	YO28390; Version 5	方案最新版本号
版本日期:		方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	颜硕	联系人座机	021-28946069	联系人手机号
联系人Email	shuo.yan@roche.com	联系人邮政地址	上海浦东新区龙东大道1100号罗氏（中国）投资有限公司11号楼3层	联系人邮编	201203

本研究中药代动力学（PK）的研究目的是评价960mg每日两次（BID）口服（PO）维莫非尼在BRAFV600突变表达阳性的不能切除或转移性黑色素瘤中国患者中的药代动力学，此为本研究的主要目的．

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 N/A岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男性或女性中国患者，年龄大于等于18岁 2 男性或女性中国患者，年龄大于等于18岁 3 组织学确诊的转移性黑色素瘤（手术不能切除，IIIc期或IV期，美国癌症分期联合委员会分期标准）必须经外科肿瘤医生确诊为不能切除的IIIc期疾病 4 组织学确诊的转移性黑色素瘤（手术不能切除，IIIc期或IV期，美国癌症分期联合委员会分期标准）必须经外科肿瘤医生确诊为不能切除的IIIc期疾病 5 维莫非尼给药前，在指定实验室采用Cobas4800BRAFV600突变试验检测为BRAFV600突变结果阳性 6 绝经前女性开始给药前7天内的血清或尿液妊娠检查为阴性。进行过绝育手术、或停经≥ 1年的无潜在生育力的女性也可参与研究 7 维莫非尼给药前，根据实体瘤缓解评价标准（RECIST 1.1版）有可测量的病变 8 按照医生指示，具有生育能力的男性和女性在治疗过程中、以及治疗完成后至少6个月期间，必须采用有效的避孕方法（根据当地要求） 9 无任何可能会影响研究方案和随访安排依从性的心理学、家族性、社会学或地理性因素；参加试验之前，应与患者讨论这些情况 10 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少2周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应均已得到恢复（恢复至小于等于1级或基线水平） 11 研究治疗首次用药前至少14天，已从既往任何大手术（基线肿瘤活检除外）或严重创伤中恢复 12 东部肿瘤临床小组体力状况得分(ECOG PS)为0或1 13 能够服用片剂 14 预期寿命大于3个月 15 初治或既往接受过转移性黑色素瘤全身治疗的患者 16 维莫非尼给药前，在指定实验室采用Cobas 4800 BRAFV600突变试验检测为BRAFV600突变结果阳性 17 绝经前女性开始给药前7天内的血清或尿液妊娠检查为阴性。进行过绝育手术、或停经大于等于1年的无潜在生育力的女性也可参与研究 18 维莫非尼给药前，根据实体瘤缓解评价标准（RECIST 1.1版）有可测量的病变 19 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少2周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应均已得到恢复（恢复至小于等于1级或基线水平) 20 按照医生指示，具有生育能力的男性和女性在治疗过程中、以及治疗完成后至少6个月期间，必须采用有效的避孕方法（根据当地要求） 21 无任何可能会影响研究方案和随访安排依从性的心理学、家族性、社会学或地理性因素；参加试验之前，应与患者讨论这些情况 22 研究治疗首次用药前至少14天，已从既往任何大手术（基线肿瘤活检除外）或严重创伤中恢复 23 东部肿瘤临床小组体力状况得分（ECOG PS）为0或1 24 开始给药前28天内进行的实验室值检查确定，血液、肾、和肝功能正常:1.绝对中性粒细胞计数大于等于1.5 x 109/L 2.血小板计数大于等于100x109/L 3.血红蛋白大于等于9 g/dL 4.血清肌酐小于等于1.5x正常上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率大于60 mL/min 5. AST和ALT小于等于2.5xULN（并发肝转移患者小于等于5xULN）6. 胆红素小于等于1.5xULN（对于Gilbert综合征患者，胆红素小于等于3xULN）7. 碱性磷酸酶小于等于2.5xULN（并发肝转移患者的小于等于5xULN）8.白蛋白大于等于3 g/dL 25 初治或既往接受过转移性黑色素瘤全身治疗的患者 26 预期寿命大于3个月 27 开始给药前28天内进行的实验室值检查确定，血液、肾、和肝功能正常：1．绝对中性粒细胞计数大于等于1.5 x 109/L 2．血小板计数大于等于100x109/L 3．血红蛋白大于等于9 g/dL 4．血清肌酐小于等于1.5x正常上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率大于60 mL/min 5． AST和ALT小于等于2.5xULN（并发肝转移患者小于等于5xULN）6．胆红素小于等于1.5xULN（对于Gilbert综合征患者，胆红素小于等于3xULN）7． 碱性磷酸酶小于等于2.5xULN（并发肝转移患者的小于等于5xULN）8．蛋白大于等于3 g/dL 28 能够服用片剂
排除标准	1 有活动性CNS损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向治疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选，但患者还必须接受糖皮质激素治疗和抗惊厥治疗大于等于3周。接受过全脑放射疗法的患者不能入组，影像学检测到的实质性病变已经手术切除或立体定向治疗过的患者除外 2 有活动性CNS损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向治疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选，但患者还必须接受糖皮质激素治疗和抗惊厥治疗大于等于3周。接受过全脑放射疗法的患者不能入组，影像学检测到的实质性病变已经手术切除或立体定向治疗过的患者除外 3 有脊髓压迫或癌性脑膜炎病史或疾病 4 研究给药开始前4周内，接受过其他任何研究治疗的患者 5 除了本研究给药，还需要或正在接受抗癌治疗的患者 6 除了本研究给药，还需要或正在接受抗癌治疗的患者 7 未切除或切除但未彻底治愈的活动性SCC 8 未切除或切除但未彻底治愈的活动性SCC 9 妊娠或哺乳期妇女 10 妊娠或哺乳期妇女 11 难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍维莫非充分吸收的显著的小肠切除 12 难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍维莫非充分吸收的显著的小肠切除 13 筛选时ECG QT间期大于等于450 msec，或有先天性长QT综合征病史 14 筛选时ECG QT间期大于等于450 msec，或有先天性长QT综合征病史 15 开始研究治疗前28天内，出现国家癌症研究所不良事件的常见毒性反应分级标准（NCI CTCAE 4.0版）中规定的3级出血症状 16 开始研究治疗前28天内，出现国家癌症研究所不良事件的常见毒性反应分级标准（NCI CTCAE 4.0版）中规定的3级出血症状 17 研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞 18 研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞 19 患具有临床意义的活动性感染 20 患具有临床意义的活动性感染 21 同种异体骨髓移植或器官移植病史 22 同种异体骨髓移植或器官移植病史 23 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况，由研究者判定患者是否适合参与本研究 24 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况，由研究者判定患者是否适合参与本研究 25 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外。仅前列腺特异性抗原升高且无放射证据表明转移的前列腺癌可入选研究 26 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外。仅前列腺特异性抗原升高且无放射证据表明转移的前列腺癌可入选研究 27 之前曾接受过BRAF抑制剂（索拉菲尼除外）或MEK抑制剂的患者 28 之前曾接受过BRAF抑制剂（索拉菲尼除外）或MEK抑制剂的患者 29 在既往包括维莫非尼的临床试验中，接受过至少一剂研究药物（维莫非尼）治疗的患者 30 在既往包括维莫非尼的临床试验中，接受过至少一剂研究药物（维莫非尼）治疗的患者 31 HIV阳性或AIDS有关疾病，或活动性乙型肝炎病毒感染和丙型肝炎病毒感染 32 HIV阳性或AIDS有关疾病，或活动性乙型肝炎病毒感染和丙型肝炎病毒感染 33 有脊髓压迫或癌性脑膜炎病史或疾病 34 研究给药开始前4周内，接受过其他任何研究治疗的患者

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:维莫非尼薄膜衣片 用法用量:片剂，240mg/片，用约240ml水送服，不得咀嚼或压碎。 PK队列：阶段A，第1-20天960 mg BID PO，第21天，仅接受早晨剂量，阶段B，第22-27天停用药物。阶段C（从第28天开始）， 960 mg BID PO，直至出现符合方案所列任何停药标准。扩展队列：960 mg BIDPO，直至出现符合方案所列任何停药标准。 2 中文通用名:维莫非尼薄膜衣片 用法用量:用约240 mL的水吞服,服用时，维莫非尼片不得咀嚼或压碎 3 中文通用名:维莫非尼薄膜衣片 用法用量:片剂；240mg/片；用约240ml水送服，不得咀嚼或压碎。 药代动力学队列：阶段A，第1-20天口服960 mg一天2次，第21天，仅接受早晨剂量，阶段B，第22-27天停用药物。阶段C（从第28天开始），口服960 mg一天2次，直至出现符合方案所列任何停药标准。扩展队列：口服960 mg一天2次，直至出现符合方案所列任何停药标准。 4 中文通用名:维莫非尼薄膜衣片英文名：Vemurafenib 用法用量:片剂；240mg/片；用约240ml水送服，不得咀嚼或压碎。 药代动力学队列：阶段A，第1-20天口服960 mg一天2次，第21天，仅接受早晨剂量，阶段B，第22-27天停用药物。阶段C（从第28天开始），口服960 mg一天2次，直至出现符合方案所列任何停药标准。扩展队列：口服960 mg一天2次，直至出现符合方案所列任何停药标准。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无 2 中文通用名:N/A 用法用量:N/A

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第1天和第21天达到最大血浆药物浓度的时间（Tmax） PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标 2 第1天和第21天0到8小时的AUC值（AUC0-8h） PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标 3 第1天和第21天0到12小时的AUC值 PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标 4 第21天开始0至168小时的AUC值（AUC0-168h） PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标 5 第1天和第21天Cmax值 PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标 6 蓄积率（第21天0-12h/第1天0-12h中位暴露值比率） PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标 7 消除速率常数（Kel） PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标 8 半衰期（t1/2） PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标 9 第15天、第19天和第21天Cmin值 PK队列中最后一例患者完成第28天PK采血时进行 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 BORR（已确诊） PK和扩展队列的全部患者已完成至少6个月治疗时 有效性指标+安全性指标 2 缓解期 PK和扩展队列的全部患者已完成至少6个月治疗时 有效性指标+安全性指标 3 按NCI CTCAE v4.0分级的AE和SAE发生率、性质和强度（严重程度） PK和扩展队列的全部患者已完成至少6个月治疗时 安全性指标 4 OS PK和扩展队列的全部患者已完成至少6个月治疗时 有效性指标+安全性指标 5 PFS PK和扩展队列的全部患者已完成至少6个月治疗时 有效性指标+安全性指标

无 无

1	姓名	郭军, 博士	学位		职称	教授
	电话	01088196348	Email	Guoj307@126.com	邮政地址	海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	郭军	中国	北京	北京
2	北京肿瘤医院		中国	北京	北京
3	中山大学肿瘤防治中心	张晓实	中国	广东	广州
4	中山大学肿瘤防治中心		中国	广东	广州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2013-11-01
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2013-11-01
3	北京肿留医院医学伦理委员会	同意	2013-11-12
4	北京肿留医院医学伦理委员会	同意	2013-11-12
5	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2014-03-31
6	北京肿留医院医学伦理委员会	同意	2014-04-14
7	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2014-09-15
8	北京肿留医院医学伦理委员会	同意	2014-11-27
9	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-06-24
10	北京肿留医院医学伦理委员会	同意	2015-07-14
11	北京肿留医院医学伦理委员会	同意	2016-05-12
12	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2016-05-20

已完成

目标入组人数	国内: 45 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 46  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2013-08-17；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2019-02-25；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息