• 不良事件的发生率[时间范围：最多2年]
  为了确定TMZ与Olaparib结合使用的安全性，将评估CTCAE V5.0编码的3级不良事件的速率。
• 无进展生存[时间范围：最多2年]
  为了估计无进展生存期（PFS），将遵循长达24个月的患者。
• 总体生存[时间范围：最多2年]
  为了估计总体生存（OS），将遵循长达24个月的患者。

这是一项II期，非随机的开放标签研究，用于评估MGMT启动子高甲基化晚期结直肠癌患者的替莫唑胺与Olaparib结合使用。患者每天在第1-7天口服替莫唑胺，每天两次Olaparib连续两次。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，对于出于疾病进展以外的原因而放弃治疗的患者，第一年和第一年后每12周，临床评估将每6周持续一次。

主要目标：

I.确定TMZ与Olaparib结合使用MGMT启动子高甲基化晚期结直肠癌的受试者的功效。

次要目标：

I.确定TMZ与Olaparib结合使用的安全性。 ii。估计无进展生存率（PFS）。 iii。估计总体生存（OS）。

探索性目标：

I.表征NGS分析，DNA甲基化的模式，基因表达和发展MGMT表达测定。

ii。将分子特征与伽马H2AX与响应相关。 iii。建立MGMT启动子高甲基化结直肠癌的器官。

纳入标准：

• 能够给予签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书（ICF）中列出的要求和限制。
• 在任何强制性研究的特定程序，抽样和分析之前，提供签名和过时的，书面知情同意书。

• 为了纳入i）可选的探索性遗传研究和ii）可选的生物标志物研究，患者必须符合以下标准：

  • 在收集样本之前，提供遗传研究的知情同意
  • 如果患者拒绝参加可选的探索性遗传研究或可选的生物标志物研究，则在收集样本之前为生物标志物研究提供知情同意书**，对患者不会受到惩罚或损失。该患者不会被排除在研究的其他方面。
• 由医学评估确定的健康的人，包括病史，体格检查，实验室检查和心脏监测。
• 具有组织学证明的复发 /难治性不匹配修复的个体熟练 /微卫星稳定转移性结直肠腺癌。
• MGMT启动子在筛查前的高甲基化。
• 患者必须复发，进展或对标准疗法的复发，包括至少2种先前的标准方案（含有氟吡啶和铂类似物和/或伊立替康），以进行转移性疾病。在同时使用所有化学疗法药物（即folfoxiri +/- bevacizumab）的情况下，1与首席研究员讨论后，可以接受先前的治疗方案。在完成辅助化疗后6个月内复发被认为是在转移性环境中的一条治疗。

• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，在施用研究治疗前28天内，如下所述：

  • 血红蛋白≥10.0g/dL，在过去的28天内无输血
  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
  • 血小板计数≥100x 109/l
  • 总胆红素≤1.5x正常的机构上限（ULN）
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶（SGOT）） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸跨度氨基氨基氨基氨基氨基酶（SGPT））≤2.5.5x正常的制度上限，除非是肝转移的制度上限，否ULN。
  • 患者必须使用Cockcroft-Gault方程或基于24小时的尿液测试，其肌酐清除率估计为≥51mL/min：

  • 估计的肌酐清除率=（140-AGE [年]）x重量（kg）（x f）° /血清肌酐（mg / dl）x 72

    • 其中女性的F = 0.85，男性F = 1。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）绩效状态0-1。
• 患者的预期寿命≥16周。
• 至少一个先前未辐照的病变可以在基线时准确测量为≥10mm的最长直径（淋巴结除外，淋巴结除外，淋巴结除外，必须用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）进行短轴≥15mm）。并且适用于准确的重复测量。

• 绝经后或有生育潜力女性的非儿童育状态的证据：在研究治疗后的28天内进行阴性尿液或血清妊娠试验，并在第1天进行治疗前确认。

  • 绝经后定义为：
  • 外源性荷尔蒙治疗停止后，闭经1年或更长时间
  • 在50岁以下的女性中，在更年期范围内的葡萄糖激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平
  • 辐射引起的卵形切除术，最后一个月经> 1年前
  • 自上次月经以来，化学疗法诱导的更年期间隔超过1年
  • 手术灭菌（双侧卵形切除术或子宫切除术）
• 男性患者在治疗期间必须使用避孕套，在与孕妇发生性关系或具有生育潜力的妇女的性交时，在最后剂量的Olaparib剂量后3个月必须使用避孕套。如果男性患者具有育种潜力，则男性患者的女性伴侣还应使用高效的避孕形式（[[请参阅附录C，有关可接受的方法]）。

排除标准：

• 除非经过治疗的疾病证据≥5岁，否则其他恶性肿瘤除非：经过足够治疗的非甲状腺瘤皮肤癌，经过治疗的宫颈癌，导管癌的原位治疗（DCIS）（DCIS），1阶段1，1级，1级子宫内膜癌。
• 休息ECG表明，由研究人员（例如，不稳定的缺血，不受控制的症状性心律失常，伴侣心力衰竭，QTCF延长，QTCF延长> 500 ms，电解质干扰等）的判断，表明不受控制的，潜在的可逆心脏病。 。
• 持续的毒性（不良事件的常见术语标准（CTCAE）2级）由先前的癌症治疗引起，不包括脱发。
• 患有骨髓增生综合征/急性髓样白血病或暗示MDS/AML的患者。
• 有症状不受控制的脑转移的患者。不需要扫描以确认没有脑转移的情况。研究之前和期间，患者可以在治疗前至少4周开始接受稳定的皮质类固醇。脊髓压缩的患者除非考虑过针对这种疾病的明确治疗，否则临床稳定疾病的证据已有28天。
• 患者认为由于严重，不受控制的医学疾病，非机敏的全身性疾病或主动，不受控制的感染而导致的医疗风险差。例子包括但不限于不受控制的心室心律失常，最近（3个月内）心肌梗塞，不受控制的主要癫痫疾病，不稳定的脊髓压缩不稳定扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
• 无法吞咽口服药物的患者和可能干扰吸收研究药物的胃肠道疾病的患者。
• 免疫功能低下的患者，例如，人们对人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学阳性患者。
• 患有已知活性肝炎的患者（即乙型肝炎或C）。
• 活性乙型肝炎病毒（HBV）由已知阳性HBV表面抗原（HBSAG）结果定义。患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎核心抗体和HBSAG的不存在）是符合条件的。
• 仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。
• 以前用PARP抑制剂（包括Olaparib）治疗的任何治疗方法。
• 任何先前用替莫唑胺或其他单功能烷基化剂的治疗方法。
• 在研究治疗前3周内3周内接受任何全身化疗或放疗（除姑息性原因除外）的患者
• Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg. itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil ）。开始Olaparib和Temozolomide之前所需的冲洗期为2周。
• 同意使用已知的强（例如苯巴比妥，enzalutamide，苯霉素，利福平，利福比丁蛋白，利福丁，利福丁，卡氏蛋白酶，纳维拉平和nevirapine和St John's Wort）或中度CYP3A诱导剂（例如Bosentan，Efavirenz，Efavirenz，Modafinil）。开始Olaparib和Temozolomide之前所需的冲洗期为5周，而其他药物为3周。
• 在开始研究治疗后2周内进行的大型手术必须从任何重大手术的任何作用中恢复过来。
• 以前的同种骨髓移植或双脐带血移植（DUCBT）。
• 在进行研究前的最后120天内，全部输血（可以接受的红细胞和血小板输血挤满了，时间是指与“患者必须具有复发，进展或对标准疗法……”相关的纳入标准…… ）。
• 参与另一个临床研究，并在过去28天内进行了研究。
• 对替莫唑胺，Olaparib的已知超敏反应的受试者，产品的任何接受者或组合。
• 对组合/比较剂的已知超敏反应的患者。
• 参与研究的计划和/或进行
• 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。
• 本研究的先前入学人数。
• 母乳喂养的妇女。