• 确定VB-111与免疫检查点抑制（抗PD-1）结合使用的安全性和耐受性（抗PD-1）的患者转移性CRC [治疗后90天]
  不利事件频率列表
• 确定最佳总体响应（BOR）[时间范围：每8周]
  治疗后肿瘤缩小的患者比例

• 评估无进展生存率（PFS）。 [时间范围：在进程中]
  Kaplan-Meier方法和中位PF以及95％的置信区间将报道
• 评估6个月的无进展生存期（PFS）[时间范围：6个月]
  Kaplan-Meier方法和中位PF以及95％的置信区间将报道
• 评估总体生存（OS）[时间范围：死亡]
  Kaplan-Meier方法和中位PF以及95％的置信区间将报道

背景：

胃肠癌是全球最常见的癌症之一。研究人员认为，存在未满足的需求，以了解和改善治疗选择。他们想看看药物的组合是否可以帮助患有转移性结直肠癌的人。

客观的：

要查看使用VB-111和Nivolumab的组合是否安全，并且会导致结直肠肿瘤收缩。

合格：

18岁及以上的人患有微卫星稳定的结直肠癌，已扩散到肝脏

设计：

参与者必须同意样本收集协议11C0112。

参与者将被筛选：

血液检查

扫描

肿瘤样品。如果这些不可用，参与者将进行活检。

在他们开始治疗和每个治疗周期之前，参与者都会有：

身体检查

血液检查

心脏测试

在他们开始治疗和每4个周期之前，参与者将进行CT或MRI扫描。为此，它们将躺在一台机器中拍摄身体的照片。对于MRI，将在他们的头上放置软填充或线圈。

参与者将在开始治疗之前进行活检。在学习2周后，他们将再次拥有它们。

在14天周期的第1天，参与者将通过静脉学习一种或两个研究药物。

完成治疗后，参与者将每月访问3个月。他们将进行身体检查和血液检查。

如果参与者出于疾病恶化以外的原因停止治疗，他们将进行大约每8周的扫描。这将持续到他们的疾病恶化为止。

每6个月将通过电话或电子邮件联系参与者。这将持续一生。

...

背景：

• 不幸的是，GI癌中的免疫方法具有不幸的检查点抑制不稳定（MSI-H）疾病和胃癌 - 基本上没有成功的胃癌。造成这种情况的原因尚不清楚，但毫无疑问与以下事实有关：在晚期疾病中，胃肠道癌似乎不那么免疫原性，这证明了缺乏浸润的淋巴细胞，并且具有前进的T阶段以及免疫抑制性的肿瘤微环境。
• VB-111是一种抗血管生成剂，包括未复制的E1删除的腺病毒5型腺病毒，其中包含修改的鼠前肾上腺皮质（PPE）启动子和FAS-Chimera转基因
• VB-111已进行了测试，并显示了胶质母细胞瘤，卵巢和甲状腺肿瘤的希望
• Nivolumab是针对PD-1的人类单克隆抗体。
• 这项研究的目的是研究VB-111对大肠癌（CRC）的影响，并评估VB-111治疗诱导的抗肿瘤免疫是否可以通过PD-1抑制来增强。

目标：

• 确定VB-111与Nivolumab结合使用Nivolumab的安全性和耐受性
• 根据反应评估标准（RECIST v1.1），确定最佳总体反应（BOR）（部分反应（PR） +完全响应（CR））在转移性CRC患者中对VB-111和Nivolumab的合并治疗的合并治疗。

合格：

• 结直肠癌转移到肝脏的组织病理学确认
• 患者必须在结直肠癌的护理标准化学疗法上进行> 2行的进展，或者对化学疗法的不耐受或拒绝事先化疗。
• 必须记录患者肿瘤为微卫星稳定（MSS）。
• 患者必须至少有1个转移性疾病的重点，这些疾病可容纳前后的活检，并愿意接受这一点。
• 所有入学的患者都必须通过RECIST V 1.1标准患有可测量的疾病。

设计：

• 拟议的研究是对转移性CRC患者的VB-111与免疫检查点抑制（Nivolumab）结合的II期研究
• 治疗将以由2周的2周组成的循环进行，每6周给予每2周的Nivolumab每2周进行一次治疗，直到进展或不可接受的毒性为止。
• 研究治疗开始后每8（+/- 1）每8（+/- 1）进行评估。

• 转移性结直肠癌
• 结直肠肿瘤
• 结直肠癌
• 结直肠癌与肝转移
• 结直肠肿瘤

• 生物学：VB-111
  1E13或0.7E13 VP通过静脉输注在周期1的第1天注入，并每6周继续
• 药物：Nivolumab
  在每个周期的第1天，通过IV输注开始，在2周开发，每2周继续一次，每2周

• 纳入标准：
• 患者必须对结直肠癌有组织病理学确认。
• 患者必须有放射学确认的肝转移。

• 患者必须：

  • 在大肠癌的护理标准化学疗法上已经进展

或者

- 结直肠癌的护理标准化疗不耐受

或者

• 拒绝治疗结直肠癌的护理标准化疗。

  • 具有已知KRAS野生肿瘤的患者必须进展，不宽容或拒绝基于抗EGFR的治疗。
  • 必须记录患者肿瘤为微卫星稳定（MSS）。
  • 患者必须至少有1个转移性疾病的重点，这些疾病可适应前和治疗活检，并愿意接受此疾病。理想情况下，活检病变不应是可测量的损伤之一，尽管这可以由研究人员酌情决定
  • 患者必须通过RECIST V 1.1标准患有可测量的疾病。
  • 年龄大于或等于18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在使用Nivolumab与VB-111结合使用的患者中使用<18岁，因此将儿童排除在这项研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
  • ECOG性能状态0-1
  • 足够的血液功能由以下定义
• 白细胞（WBC）的计数大于或等于3（SQRRoot）10（9）/L
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）大于或等于1.5（SQRRoot）10（9）/L
• 淋巴细胞计数大于或等于0.5（SQRRoot）10（9）/L
• 血小板计数大于或等于100（sqrroot）10（9）/L

• HGB大于或等于9 g/ dL（血液输血完成后48小时以上）

  • PT和PTT（秒）<1.2 x ULN。抗凝的患者不需要符合PT和PTT的标准
  • INR <1.2 x ULN。抗凝的患者不需要符合INR的标准。
  • 足够的肝功能由以下方式定义：
• 总胆红素水平小于或等于1.5 x ULN，
• 在没有肝转移的情况下，AST水平小于或等于2.5xuln；在存在肝转移的情况下，或小于或等于5 x ULN，

• 在没有肝转移的情况下，小于或等于2.5xuln的高度水平；在存在肝转移的情况下，或小于或等于5 x ULN

  - 启用肾功能由以下定义：

• 肌酐或测量或计算的肌酐清除率（CRCL）（EGFR）也可以代替CRCL（肌酐清除率（CRCL）或EGFR），应根据机构标准计算。）：

  • <1.5倍机构正常或

肌酐水平大于或等于1.5 x机构ULN的参与者大于或等于50 mL/min/1.73 m（2）

• Nivolumab和VB-111对发展中胎儿的影响是未知的。因此，拥有育儿潜力和男性的妇女必须同意在研究入学之前和研究期间使用足够的避孕药或在最后一个剂量的VB-111之后2个月，以较长的时间为准。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
• 入学时正常范围内的肌钙蛋白水平。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 重量> 35公斤
• 必须将患者纳入组织收集方案11C0112。

排除标准：

• 患有护理标准抗癌治疗或研究剂治疗的患者（例如化学疗法，免疫疗法，内分泌治疗，靶向疗法，生物疗法，肿瘤栓塞，单克隆抗体或其他研究剂），大型田间置疗或大型田间耐药药入学前4周内的手术。
• 在入学前4周内进行了抗VEGF治疗的患者。
• 目前的皮质类固醇剂量的患者大于生理替代剂量，定义为每天10 mg可的松或同等剂量。
• 患有已知脑转移的患者由于预后不良，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍而导致神经系统和其他不良事件的评估。
• 肝脏衰竭迹象，例如临床上有意义的腹水，脑病或静脉曲张的患者在入学前6个月内出血。
• 先前的主要肝切除：残留肝<初始肝脏体积的50％。可以包括具有胆道支架的患者。
• 可能会复发的活性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史的患者可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制性治疗，包括全身性皮质类固醇。这些包括但不限于具有免疫相关神经疾病史的患者，多发性硬化症，自身免疫性（脱髓）神经病，Guillain-Barre综合征或CIDP，Gravis肌无力；全身性自身免疫性疾病，例如SLE，结缔组织疾病，硬皮病，炎症性肠病（IBD），克罗恩斯，溃疡性结肠炎，肝炎；以及有毒性表皮坏死病史（十），史蒂文斯 - 约翰逊综合征或磷脂综合征的患者。由于疾病复发或加剧的风险，应排除此类疾病。

值得注意的是，具有白癜风，内分泌缺乏症在内的患者包括甲状腺炎，包括替代激素在内，包括生理皮质类固醇包括生理性皮质类固醇。类风湿关节炎和其他关节炎的患者，由局部药物控制的Sjogren S综合征和牛皮癣和阳性血清学的患者，例如抗核抗体（ANA），应评估抗甲状腺抗体的抗甲状腺抗体，以实现目标器官参与的存在，并具有潜在的系统性需求治疗，但应符合条件。

• 特发性肺纤维化病史（包括具有组织肺炎的支气管炎）或筛查胸部CT扫描时活跃肺炎的证据。
• 不受控制的互不会发生的疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病患者/精神病/社交状况（在下面的子弹中确定的时间范围内）将限制对研究要求的依从性。
• 严重或不稳定的脑血管疾病的病史。
• 脉搏血氧饱和度<92％的房间空气
• 入学前6个月内的心肌梗塞
• 心肌炎史
• 持续性低血压（<90/50 mmHg）或不受控制的高血压（> 160/100 mmHg）
• 入学前6个月内中风。
• 具有增生和/或血管性视网膜病的患者。
• 在入学前6个月内，明显的血管疾病（例如主动脉瘤，需要手术修复或最近的外周动脉血栓形成）。
• 入学前6个月内的6个月内，血压病史（每集> 1/2茶匙鲜红色的血液）或活跃的GI出血。
• 出血性透明或明显的凝血病的证据（在没有治疗性抗凝治疗的情况下）
• 入学前6个月内的腹瘘或胃肠道穿孔病史。
• HIV阳性患者被排除在外，因为HIV会导致复杂的免疫缺陷，研究治疗对这些患者的风险更大。
• 先前的自体或同种造血干细胞移植。
• 具有腹水的受试者。
• 没有手术伤口的患者超过30天。
• 过敏反应的史归因于与Nivolumab或VB-111相似的化学或生物学组成的化合物。
• 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史。
• 除非在入学前至少3年，否则先前的浸润性恶性肿瘤（非甲状腺素皮肤癌除外）。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为nivolumab和VB-111可能会出现致死性或流脂型效应的潜力。因为在母亲接受Nivolumab和VB-111治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Nivolumab和/或VB-111治疗，则应停止母乳喂养。