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Khenergyze研究
线粒体疾病是4,300名成年人中估计的患病率1，这是由Oxphos各种酶复合物的线粒体蛋白的致病性突变引起的。在这些突变中，线粒体编码转移rnaleu（Uur）亮氨酸1基因（MT TL 1）的3243a> G核苷酸变化是最普遍的。这种突变引起的OXPHOS功能障碍导致活性氧（ROS）的产生增加，最终导致大分子的不可逆氧化性损伤，或者导致可能影响（成人）神经发生的细胞信号的更具选择性和可逆的氧化还原调节。
尽管了解线粒体疾病的理解取得了进步，但治疗方案仍极为有限，迄今为止，基本支持。因此，迫切需要新的治疗方法。 KH176是一种新的活性药物成分（API），是一种正在开发这些疾病的口服生物利用的小分子（请参阅第1.4节）。当前的研究将进一步评估KH176在各种认知领域的影响，并评估不同剂量的KH176的效果（请参阅第1.5节）。
鉴于对线粒体功能在维持大脑认知过程中的重要性的认识日益认识，以及在上述两项临床研究之后对KH176的安全性和药代动力学的理解，因此更详细的研究表明了影响的影响。使用确认的安全且耐受良好的KH176剂量为100 mg出价的KH176，以及较低剂量的50 mg BID。主要目的是通过Cogstate计算机化认知测试电池的视觉识别测试评分评估对认知功能的注意领域中KH176的评估。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 线粒体疾病线粒体肌病线粒体脑疗法MELAS综合征MIDD | 药物：KH176药物：安慰剂 | 阶段2 |
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 27名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 跨界分配 |
| 干预模型描述： | 该研究将是一项双盲，随机，安慰剂对照，多中心，三向跨界研究。二十七名受试者，具有确认的线粒体DNA trnaleu（UUR）3243A> g突变，并具有线粒体疾病的临床迹象，包括注意力障碍，并履行预定的心脏排斥标准，将在三个治疗序列上随机分配在拉丁治疗序列上。正方形。每个组的治疗期为3天28天，在处理之间按14天的冲洗期分开。在28天的治疗期间，受试者将接受50 mg KH176,100 mg KH176的竞标，或以该组适用于该组的安慰剂。 |
| 掩蔽： | 四人（参与者，护理提供者，调查员，成果评估者） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | IIB期双盲，随机，安慰剂对照，多中心，确认的三向性交叉研究认知功能，两种剂量KH176在具有遗传确认的线粒体DNA Trnaleu（UUR）M.3243A> g的受试者中突变。 |
| 实际学习开始日期 ： | 2019年10月30日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年12月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年3月 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗A 每天两次口服50 mg KH176 | 药物：KH176 每天两次口服50 mg KH176 其他名称：Sonlicromanol |
| 实验：治疗B 每天两次口服100 mg KH176 | 药物：KH176 每天两次口服100 mg KH176 其他名称：Sonlicromanol |
| 安慰剂比较器：治疗C 每天两次口服匹配安慰剂 | 药物：安慰剂 每天两次口服匹配安慰剂 |
- 认知功能：注意[时间范围：一个月]认知功能的注意域评分，如Cogstate计算机认知测试电池的视觉识别测试所评估
- 执行功能[时间范围：一个月]认知功能的执行功能域分数，如Cogstate计算机化认知测试电池的Groton迷宫学习测试所评估
- 心理运动功能[时间范围：一个月]通过Cogstate计算机化认知测试电池的检测测试评估，认知功能的精神运动功能域评分
- 工作模因[时间范围：一个月]认知功能的工作记忆域评分，如Cogstate计算机化认知测试电池的一个后退测试所评估
- 视觉学习[时间范围：一个月]通过Cogstate计算机化认知测试电池的一张卡学习测试评估，认知功能的视觉学习域分数
- 言语学习[时间范围：一个月]通过Cogstate计算机化认知测试电池的国际购物清单测试评估，认知功能的口头学习功能领域得分
- 注意力表现测试（TAP）[时间范围：一个月]标准化测试以评估警报和心理灵活性
- 贝克抑郁量表[时间范围：一个月]21个问题多项选择自我报告清单，用于衡量抑郁症的严重程度
- 汉密尔顿焦虑和抑郁评分（HADS）[时间范围：一个月]受试者报告的结果指标，包括14个项目，在两个子量表焦虑（HADS-A）和抑郁（HADS-D）上平均分配
- 成人纽卡斯尔线粒体疾病量表（NMDA）[时间范围：一个月]为线粒体疾病设计的半定量临床评级量表。评级量表探索了几个领域：当前功能，系统特定参与，当前临床评估和生活质量
- 头痛天数[时间范围：一个月]自我报告日记
- 纯音调测定法（PTA）[时间范围：一个月]标准化测试测量个体听力阈值水平
- 宾夕法尼亚大学气味识别测试（UPSIT）[时间范围：一个月]测试以测量个人在上方水平上检测气味的能力。
- 认知失败问卷（CFQ）[时间范围：一个月]评估主观认知功能的问卷。
- 神经QOL疲劳短形式（神经系统疾病的生活质量）[时间范围：一个月]8项自我评估问卷评估疲劳感及其对日常生活活动的影响
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
- 筛查时年龄18岁或以上的男性和女性。
- 在筛选评估之前，能够提供书面知情同意书的能力。
- 确认的线粒体DNA trnaleu（UUR）M.3243a> g突变。
- NMDAS正筛选> 10。
在具有M.3243a> g突变的受试者中，通常没有其他因果统一诊断的三个或更多临床特征：
- 耳聋
- 发展延迟
- 糖尿病
- 癫痫
- 胃肠道抱怨
- 渐进的外毛虫（PEO）和视网膜病变
- 共济失调
- 运动不宽容
- 疲劳
- 偏头痛（有或没有光环），至少符合诊断标准的五次攻击指定BD：
B.持续4-72小时的头痛攻击（未经治疗或未成功治疗）
C.头痛至少具有以下四个特征中的两个：
- 单方面位置
- 脉动质量
- 中度或重度疼痛强度
- 加重或导致避免常规体育锻炼（例如走路或爬楼梯）
D.在头痛中至少之一：
- 恶心和/或呕吐
- 恐惧症和语音恐惧症
6.注意力障碍评分（Cogstate识别测试）≥0.5标准偏差比筛查时健康对照差。
7.根据研究人员判断的疾病，身体检查，心电图和生命体征记录的筛查，适当的身体和心理健康，以及临床化学和血液学测试的结果。
8.客观的左心室射血分数（LVEF）≥45％（超声心动图或其他方式）。
9.左心室（LV）壁厚≤15毫米。
10.剩下的心房扩张≤40mL/m2。注意：如果有良好的超声心动图（或其他）结果，则无需测试LV参数（标准7，＃8，＃9）。
11.生育潜力的女性必须愿意在整个研究中使用足够的避孕方法，即一种激素避孕方法（药丸，阴道环，斑块，植入物，可注射，可注射的宫内宫内装置）或宫内内装置。如果女性受生育潜力，并且不使用这些方法中的任何一种，则男性性伴侣必须使用避孕套加精子剂，或者在血管切除术后必须确认具有氮杂性。
注意1：在本研究的背景下，自然计划生育方法，女性避孕套，颈帽或隔膜不被认为是足够的避孕方法。
注2：要被认为不具有生育潜力，潜在的女性受试者必须在绝经后至少两年，或者在筛查前6个月进行了手术灭菌（双侧管结扎，子宫切除术或双侧卵巢切除术）至少6个月。
注3：具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者不需要采取避孕预防措施。根据AMES测试，染色体畸变测试和体内微核测试，KH176已显示出非生物毒性。此外，暴露于（〜2.5 mL）精液中的明显全身暴露是极不可能的。
12.能够遵守研究要求，包括吞咽研究药物。
排除标准
- 胃肠道的手术可能会干扰吸收。
- 在首次剂量之前的3个月或在本研究中，参与研究产品的研究。
- 记录的心室心动过速病史（HR> 110次/分钟）。
- （家庭）急性心力衰竭，无法解释的晕厥或先天长QT综合征的病史。
- 研究人员判断的筛查或基线时，与临床相关的异常实验室，生命体征或身体或心理健康。
- I，II，III，AVL，AVF，V3，V4，V5，V6中的临床相关异常的心电图或心脏功能异常，定义为> 1 mm的ST段高度> 1 mm； V1，V2中的> 2毫米; QTC> 450 ms（本地，机器读取），连续> 1个铅的T-TOP反转。
- 血清高钾（> 5.0 meq/l）。
- 血清低钾（<3.5 meq/l）。
- 缺血性心脏病的史。
- 有症状的心力衰竭。
- 由研究人员判断的临床相关主动脉和/或线瓣瓣膜缺陷。
- 怀孕或母乳喂养（女性）。
- 由研究人员判断的营养状态差。
- 对研究药物的任何组成部分的高敏性或特质史。
在给药前4周内，使用：
- （多）维生素，共生酶Q10，维生素E，核黄素和抗氧化剂补充剂（包括但不限于IDEBENONE/EPI-743，MITOQ）；除非稳定至少一个月前首次给药并在整个研究中保持稳定。
任何对线粒体功能产生负面影响的药物（包括但不限于丙戊酸，葡萄酮，他汀类药物，抗病毒，抗病毒，胺碘酮和非甾体类抗炎药（NSAIDS），除非在首次初次给药，并保留至少一个月之前稳定在整个研究中稳定。
注意：因此，只要剂量在第一次给药之前至少一个月稳定，并且在整个研究过程中保持稳定，则允许Mitoq和任何对线粒体功能负面影响的药物。
- 任何强大的细胞色素P450（CYP）3A4抑制剂（所有“ Conazoles-Anti-Fungals”，HIV抗病毒药，葡萄柚）。
- 强大的CYP3A4诱导剂（包括HIV抗病毒药，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英，利福平，圣约翰麦芽汁，pioglitazone，troglitazone）。
- 任何已知会影响心脏复极化的药物（所有抗心理药物，几种抗抑制剂：Nor//杏仁碱，氟西汀，抗emetics：Domperidone（Motilium）Granisetron，Ondansetron）。
- 任何用狭窄治疗宽度的CYP代谢的任何药物。
| 联系人：Rob van Maanen，医学博士 | +31 24 361 75 05 | vanmaanen@khondrion.com | |
| 联系人：Gerrit Ruiterkamp，MSC | +31 612805425 | ruiterkamp@khondrion.com |
| 德国 | |
| 弗里德里希·鲍尔研究所 | 尚未招募 |
| 穆尼钦（München），拜仁，德国，80336 | |
| 联系人：托马斯·克洛普斯托克（Thomas Klopstock），医学博士+49 89 4400 57400 | |
| 荷兰 | |
| 拉德布德大学医学中心 | 招募 |
| 荷兰Nijmegen | |
| 联系人：Mirian Janssen，医学博士，博士+31 24 3618819 mirian.janssen@radboudumc.nl | |
| 首席研究员：Mirian Janssen，医学博士，博士 | |
| 英国 | |
| 纽卡斯尔大学老化与健康研究所 | 招募 |
| 纽卡斯尔在英国泰恩 | |
| 联系人：GráinneGorman，医学博士+44 191 208 6365 crainne.gorman@newcastle.ac.uk | |
| 联系人：Oksana Pogoryelova，MD O.Pogoryelova@nhs.net | |
| 子注视器：Oksana Pogoryelova，医学博士 | |
| 研究主任： | Edwin Spaans，PharmD | Khondrion BV |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年11月13日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年11月15日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2021年3月4日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2019年10月30日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 认知功能：注意[时间范围：一个月] 认知功能的注意域评分，如Cogstate计算机认知测试电池的视觉识别测试所评估 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE |
| ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | Khenergyze研究 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | IIB期双盲，随机，安慰剂对照，多中心，确认的三向性交叉研究认知功能，两种剂量KH176在具有遗传确认的线粒体DNA Trnaleu（UUR）M.3243A> g的受试者中突变。 | ||||||||
| 简要摘要 | 线粒体疾病是4,300名成年人中估计的患病率1，这是由Oxphos各种酶复合物的线粒体蛋白的致病性突变引起的。在这些突变中，线粒体编码转移rnaleu（Uur）亮氨酸1基因（MT TL 1）的3243a> G核苷酸变化是最普遍的。这种突变引起的OXPHOS功能障碍导致活性氧（ROS）的产生增加，最终导致大分子的不可逆氧化性损伤，或者导致可能影响（成人）神经发生的细胞信号的更具选择性和可逆的氧化还原调节。 尽管了解线粒体疾病的理解取得了进步，但治疗方案仍极为有限，迄今为止，基本支持。因此，迫切需要新的治疗方法。 KH176是一种新的活性药物成分（API），是一种正在开发这些疾病的口服生物利用的小分子（请参阅第1.4节）。当前的研究将进一步评估KH176在各种认知领域的影响，并评估不同剂量的KH176的效果（请参阅第1.5节）。 鉴于对线粒体功能在维持大脑认知过程中的重要性的认识日益认识，以及在上述两项临床研究之后对KH176的安全性和药代动力学的理解，因此更详细的研究表明了影响的影响。使用确认的安全且耐受良好的KH176剂量为100 mg出价的KH176，以及较低剂量的50 mg BID。主要目的是通过Cogstate计算机化认知测试电池的视觉识别测试评分评估对认知功能的注意领域中KH176的评估。 | ||||||||
| 详细说明 | 对于这项研究，将采用3 x 3的跨界设计，即使用拉丁方形分配，具有3种处理，3个序列和3个时期。使用此设计，每个主题都将充当自己的控制。这将降低变异性，从而增加观察治疗期之间真正影响的机会（与安慰剂相比，治疗的影响）。在每个治疗期间，将在给药之前在基线进行评估，从而可以从基线分析进行更改，并有可能比较每个治疗期的基线条件。每种治疗的治疗期为28天（4周），这是由临床前毒理学计划支持的。在小鼠研究中，一个4周的时期足以观察到临床上相关的影响。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：跨界分配 干预模型描述： 该研究将是一项双盲，随机，安慰剂对照，多中心，三向跨界研究。二十七名受试者，具有确认的线粒体DNA trnaleu（UUR）3243A> g突变，并具有线粒体疾病的临床迹象，包括注意力障碍，并履行预定的心脏排斥标准，将在三个治疗序列上随机分配在拉丁治疗序列上。正方形。每个组的治疗期为3天28天，在处理之间按14天的冲洗期分开。在28天的治疗期间，受试者将接受50 mg KH176,100 mg KH176的竞标，或以该组适用于该组的安慰剂。 掩盖：四倍（参与者，护理提供者，调查员，成果评估者）主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 27 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年3月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE |
B.持续4-72小时的头痛攻击（未经治疗或未成功治疗） C.头痛至少具有以下四个特征中的两个：
D.在头痛中至少之一：
6.注意力障碍评分（Cogstate识别测试）≥0.5标准偏差比筛查时健康对照差。 7.根据研究人员判断的疾病，身体检查，心电图和生命体征记录的筛查，适当的身体和心理健康，以及临床化学和血液学测试的结果。 8.客观的左心室射血分数（LVEF）≥45％（超声心动图或其他方式）。 9.左心室（LV）壁厚≤15毫米。 10.剩下的心房扩张≤40mL/m2。注意：如果有良好的超声心动图（或其他）结果，则无需测试LV参数（标准7，＃8，＃9）。 11.生育潜力的女性必须愿意在整个研究中使用足够的避孕方法，即一种激素避孕方法（药丸，阴道环，斑块，植入物，可注射，可注射的宫内宫内装置）或宫内内装置。如果女性受生育潜力，并且不使用这些方法中的任何一种，则男性性伴侣必须使用避孕套加精子剂，或者在血管切除术后必须确认具有氮杂性。 注意1：在本研究的背景下，自然计划生育方法，女性避孕套，颈帽或隔膜不被认为是足够的避孕方法。 注2：要被认为不具有生育潜力，潜在的女性受试者必须在绝经后至少两年，或者在筛查前6个月进行了手术灭菌（双侧管结扎，子宫切除术或双侧卵巢切除术）至少6个月。 注3：具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者不需要采取避孕预防措施。根据AMES测试，染色体畸变测试和体内微核测试，KH176已显示出非生物毒性。此外，暴露于（〜2.5 mL）精液中的明显全身暴露是极不可能的。 12.能够遵守研究要求，包括吞咽研究药物。 排除标准
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 德国，荷兰，英国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04165239 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | KH-176-202 | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 不 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | Khondrion BV | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | Khondrion BV | ||||||||
| 合作者ICMJE | 朱利叶斯临床，荷兰 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | Khondrion BV | ||||||||
| 验证日期 | 2020年6月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
