• 客观响应率（ORR）[时间范围：两年]
  肿瘤体积的患者比例已达到预定值并可以保持最低时间限制，包括完全反应和部分反应患者。
• 不良事件的发生率（AE）[时间范围：两年]
  与治疗药物有关的任何不良事件的发病率以及细节包括不良事件类型，频率和严重性。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：两年]
  肿瘤体积的患者比例已达到预定值并可以保持最低时间限制，包括完全反应和部分反应患者。
• 不良事件（AE）[时间范围：两年]
  与治疗药物和细节有关的任何不良事件包括不良事件类型，频率和严重性。

• 总生存（OS）[时间范围：两年]
  从初始治疗之日到由于任何原因而死亡之日起的持续时间。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：六个月]
  从初始治疗日期到疾病进展的持续时间（由Recist 1.1定义）或任何原因死亡。
• 稳定疾病（SD）[时间范围：两年]
  稳定疾病状况的患者比例超过4个月。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：两年]
  在6个月以上的患者中，有完全反应和部分反应的患者的比例。
• 无进展生存率[时间范围：6个月]
  在用toripalimab和lenvatinib治疗后，没有经历疾病进展（由1.1定义）的患者的一部分分别为3个月和6个月。
• 6个月和1年死亡率[时间范围：一年]
  分别在6个月零1年的toripalimab加上Lenvatinib治疗后死亡的任何原因的患者的一部分。

这项II期试验是一项单臂，非随机和单中心临床研究。

据估计，符合研究标准的44例患者将在2年内招募，并在PUMCH中用toripalimab和lenvatinib治疗。研究人员将每个月跟进并收集受试者的数据，以评估治疗的疗效和安全性，包括总体生存和进展时间，直到疾病进展或死亡。在本试验中分别从20个受试者那里收集数据时，将进行临时分析和最终分析。组织病理学和多词数据分析将用于探索治疗反应的潜在生物标志物。

研究类型：介入。

掩蔽：打开标签。

• Banales JM，Cardinale V，Carpino G，Marzioni M，Andersen JB，Invernizzi P，Lind GE，Folseraas T，Forbes SJ，Fouassier L，Geier A，Geier A，Calvisi DF，Calvisi DF，Mertens JC，Trauner M，Trauner M，Benedetti A，Benedetti A，Maroni L，Vaquereo Jeroni L，Vaquereo Jeroni jcero ，Macias RI，Raggi C，Perugorria MJ，Gaudio E，Boberg KM，Marin JJ，AlvaroD。专家共识文档：胆管癌：当前的知识和未来观点共识声明，来自欧洲胆管癌研究的欧洲网络（ENS-CCCA）。 Nat Rev Gastroenterol Hepatol。 2016年5月； 13（5）：261-80。 doi：10.1038/nrgastro.2016.51。 Epub 2016年4月20日。
• Rawla P，Sunkara T，Thandra KC，BarsoukA。胆囊癌的流行病学。 Clin Exp Hepatol。 2019年5月； 5（2）：93-102。 doi：10.5114/ceh.2019.85166。 Epub 2019 5月23日。评论。
• Valle JW，Lamarca A，Goyal L，Barriuso J，Zhu Ax。胆道癌的精密药物的新视野。癌症。 2017年9月; 7（9）：943-962。 doi：10.1158/2159-8290.CD-17-0245。 Epub 2017 8月17日。评论。
• Valle J，Wasan H，Palmer DH，Cunningham D，Anthoney A，Maraveyas A，Madhusudan S，Iveson T，Hughes S，Pereira SP，Roughton M，Bridgewater J； ABC-02审判调查员。顺铂和吉西他滨与吉西他滨的胆道癌。 N Engl J Med。 2010年4月8日； 362（14）：1273-81。 doi：10.1056/nejmoa0908721。
• Valle JW，Wasan H，Lopes A，Backen AC，Palmer DH，Morris K，Duggan M，Cunningham D，Anthoney DA，Corrie P，Madhusudan S，Maraveyas A，Ross PJ，Ross PJ，Waters JS，Waters JS，Steward WP，Steward WP，Rees C，Ree S，Beare S，Beare S，Beare S，Beare S，Beare S ，潜水C，Bridgewater JA。塞迪拉尼或安慰剂与晚期胆道癌患者（ABC-03）患者的顺铂和吉西他滨化学疗法结合使用：一项随机2期试验。柳叶刀Oncol。 2015年8月; 16（8）：967-78。 doi：10.1016/s1470-2045（15）00139-4。 EPUB 2015年7月12日。 2015年9月; 16（9）：E427。
• Malka D, Cervera P, Foulon S, Trarbach T, de la Fouchardière C, Boucher E, Fartoux L, Faivre S, Blanc JF, Viret F, Assenat E, Seufferlein T, Herrmann T, Grenier J, Hammel P, Dollinger M, AndréT，Hahn P，Heinemann V，Rousseau V，Ducreux M，Pignon JP，Wendum D，Rosmorduc O，Greten TF；宾果调查员。吉西他滨和奥沙利铂在晚期胆道癌（Bingo）中有或不带西妥昔单抗：一项随机，开放标签的，非舒张期2期试验。柳叶刀Oncol。 2014年7月; 15（8）：819-28。 doi：10.1016/s1470-2045（14）70212-8。 Epub 2014年5月19日。
• Lamarca A，Hubner RA，David Ryder W，Valle JW。晚期胆道癌的二线化疗：系统评价。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2014年12月; 25（12）：2328-2338。 doi：10.1093/annonc/mdu162。 EPUB 2014年4月25日。评论。
• Lamarca A，Palmer DH，Wasan HS等人。 ABC-06 |单独进行主动症状对照（ASC）的随机III，多中心，开放标签研究，或使用Oxalippatin / 5-FU化学疗法（ASC+MFOLFOX）的患者（PTS）（PTS）进行局部高级 /转移性 /转移性胆道癌症（ABC）（ABC）（ABC）（ABC）（ABC）（ABC）（ABC）（ABC） ）先前用顺铂/吉西他滨（Cisgem）化学疗法治疗的。临床肿瘤学杂志2019; 37：4003-4003。
• Boussiotis VA。 PD-1检查点途径的分子和生化方面。 N Engl J Med。 2016年11月3日； 375（18）：1767-1778。审查。
• Ma W，Gilligan BM，Yuan J，Li T. PD-1/PD-1/PD-L1免疫检查点封锁疗法的转化生物标志物研究中的现状和观点。 J Hematol Oncol。 2016年5月27日； 9（1）：47。 doi：10.1186/s13045-016-0277-y。审查。
• Havel JJ，Chowell D，Chan Ta。用于检查点抑制剂免疫疗法的生物标志物不断发展的景观。 Nat Rev Cancer。 2019年3月； 19（3）：133-150。 doi：10.1038/s41568-019-0116-X。审查。
• Kitano Y，Yamashita Yi，Nakao Y，Itoyama R，Yusa T，Umezaki N，Tsukamoto M，Yamao T，Miyata T，Miyata T，Nakagawa S，Okabe H，Imai K，Imai K，Chikamoto A，Chikamoto A，Ishiko t，Ishika H. Baba H. Clinical clinical of pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-pd-p。胆管癌患者的癌症和基质细胞中的L1表达。 Ann Surg Oncol。 2020年2月; 27（2）：599-607。 doi：10.1245/s10434-019-07701-4。 Epub 2019 8月12日。
• Neyaz A，Husain N，Kumari S，Gupta S，Shukla S，Arshad S，Anand N，Chaturvedi A. PD-L1表达在胆​​囊癌中的临床相关性：一种潜在的治疗靶标。组织病理学。 2018年10月； 73（4）：622-633。 doi：10.1111/His.13669。 Epub 2018年7月13日。
• Ahn S，Lee Y，Kim JW，Lee JC，Hwang JH，Yoon YS，Cho Jy，Han HS，Choi Y，Kim H.编程细胞死亡配体1（PD-L1）在肝外胆道胆道中的表达（PD-L1）表达使用22C3，SP263和E1L3N抗PD-L1抗体的研究。组织病理学。 2019年10月； 75（4）：526-536。 doi：10.1111/His.13901。 Epub 2019 8月2日。
• 克里格斯曼（Kriegsmann）死亡配体1（PD -L1，CD274）在胆管癌 - 与临床病理数据和抗体比较的相关性。 BMC癌。 2019年1月15日； 19（1）：72。 doi：10.1186/s12885-018-5254-0。
• Kang J，Yoo C，Jeong JH等人。 Pembrolizumab对PD-L1阳性晚期胆道癌（BTC）患者的功效和安全性：一项前瞻性队列研究。临床肿瘤学杂志2019; 37：4082-4082。
• Kim Rd，Kim DW，Alese OB等。 Nivolumab对晚期难治性胆道癌（BTC）患者的II期研究。临床肿瘤学杂志2019; 37：4097-4097。
• Smyth MJ，Ngiow SF，Ribas A，Teng MW。为肿瘤微环境量身定制的联合癌症免疫疗法。 Nat Rev Clin Oncol。 2016年3月； 13（3）：143-58。 doi：10.1038/nrclinonc.2015.209。 Epub 2015 11月24日。评论。
• Kudo M，Finn RS，Qin S，Han KH，Ikeda K，Piscaglia F，Baron A，Park JW，Han G，Han G，Jassem J，Blanc JF，Vogel A，Komov D，Komov D，Evans TRJ，Evans TRJ，Lopez C，Lopez C，Dutcus C，Dutcus C，Guo M M M M ，Saito K，Kraljevic S，Tamai T，Ren M，Cheng al。 Lenvatinib与索拉非尼在一线治疗不可切除的肝细胞癌患者的一线治疗中：一项随机3期非劣效试验。柳叶刀。 2018年3月24日； 391（10126）：1163-1173。 doi：10.1016/s0140-6736（18）30207-1。
• Ueno M，Ikeda M，Sasaki T，Nagashima F，Mizuno N，Shimizu S，Ikezawa H，Hayata N，Nakajima R，Nakajima R，MorizaneC。 。 BMC癌。 2020年11月16日； 20（1）：1105。 doi：10.1186/s12885-020-07365-4。
• Gunda V，Gigliotti B，Ashry T，Ndishabandi D，McCarthy M，Zhou Z，Amin S，Lee KE，Lee KE，Stork T，Wirth L，Freeman GJ，Alessandrini A，Alessandrini A，Parangi S. Anti-PD-1/PD-1/PD-1/PD-1/PD-1/PD-L1治疗增长lenvatinib通过有利地改变鼠型甲状腺甲状腺癌的免疫微环境来有效。 Int J癌。 2019年5月1日； 144（9）：2266-2278。 doi：10.1002/ijc.32041。 Epub 2019年1月24日。
• Kato Y，Tabata K，Kimura T，Yachie-Kinoshita A，Ozawa Y，Yamada K，Ito J，Tachino S，Hori Y，Matsuki M，Matsuoka Y，Ghosh S，Kitano S，Kitano H，Nomoto H，Nomoto K，Matsui J，Matsui J，Funahashiy Y. Lenvatinib加上抗PD-1抗体组合处理通过还原与肿瘤相关的巨噬细胞和干扰素途径的激活来激活CD8+ T细胞。 PLOS一个。 2019年2月27日； 14（2）：E0212513。 doi：10.1371/journal.pone.0212513。 2019年环保。
• Llovet J，Shepard KV，Finn RS等。 Lenvatinib（Len）加Pembrolizumab（Pembro）的747PA IB期试验，在无法切除的肝细胞癌（UHCC）中：更新结果。 2019年肿瘤学年鉴； 30。
• Lin J，Shi W，Zhao S等。 Lenvatinib加上患者（PTS）的检查点抑制剂，具有晚期肝内胆管癌（ICC）：初步数据和与下一代测序的相关性。临床肿瘤学杂志2018; 36：500-500。
• Lin J，Yang X，Zhao S等。 1272 Plenvatinib加上晚期胆道癌中的PD-1封锁。 2019年肿瘤学年鉴； 30。
• Tang B，Yan X，Sheng X，Si L，Cui C，Kong Y，Mao L，Lian B，Bai X，Wang X，Wang X，Li S，Zhou L，Yu J，Yu J，Dai J，Dai J，Wang K，Hu J，Dong J，Dong J，Dong L ，Song H，Wu H，Feng H，Yao S，Chi Z，GuoJ。在晚期黑色素瘤或泌尿科癌症患者中使用抗PD-1抗体JS001的安全性和临床活动。 J Hematol Oncol。 2019年1月14日； 12（1）：7。 doi：10.1186/s13045-018-0693-2。
• Sheng X，Yan X，Chi Z，Si L，Cui C，Tang B，Li S，Mao L，Lian B，Wang X，Bai X，Bai X，Zhou L，Kong Y，Dai J，Wang K，Wang K，Tang X，Zhou H ，Wu H，Feng H，Yao S，Flaherty KT，Guo J. Axitinib与Toripalimab结合使用，Toripalimab，一种人源化的免疫球蛋白G（4）针对程序性细胞死亡1的单克隆抗体，用于转移性粘膜瘤的患者：开放式粘膜阶段：开放标记阶段IB审判。 J Clin Oncol。 2019年11月10日； 37（32）：2987-2999。 doi：10.1200/jco.19.00210。 Epub 2019 8月12日。
• Hodi FS，Ballinger M，Lyons B，Soria JC，Nishino M，Tabernero J，Powles T，Smith D，Hoos A，McKenna C，Beyer U，Rhee I，Rhee I，Fine G，Winslow N，Chen DS，Chen DS，Wolchok JD。实体瘤的免疫改良反应评估标准（IMRECIST）：评估癌症免疫疗法的临床益处的精炼指南。 J Clin Oncol。 2018年3月20日； 36（9）：850-858。 doi：10.1200/jco.2017.75.1644。 EPUB 2018 JAN 17。

纳入标准：受试者必须符合以下所有标准

• 受试者自愿参加研究，并同意以良好的遵守和随访签署知情同意书。
• 签署知情同意书时，受试者年龄在18岁以上，性别不限。
• 受试者通过影像学和组织学检查被诊断为晚期胆道癌，包括肝内胆管癌，肺门胆管癌，普通胆管癌和胆囊癌。先进的胆道癌症是指根据第8届AJCC阶段系统定义为IIIA或更高的不可切除的，经常性的，局部晚期和转移性病变。
• 该疾病不适合自由基手术和/或局部治疗，或者在手术和/或局部治疗后发生疾病进展，包括病变切除，消融，经导管的动脉化学栓塞（TACE），肝动脉输注化学疗法（HAIC），至少放疗基线评估前4周。局部治疗的所有急性毒性作用必须≤CTCAE5.0级别1。
• 一线全身治疗（吉西他滨或基于铂的治疗方案）后，患者不宽容或失败，需要姑息治疗。一线系统治疗失败≥1个月前，该研究入学（签署知情同意）和不良事件（NCI-CTCAE≤等级ⅰ）。 i）系统治疗的定义：超过1个周期的吉西他滨或基于铂的方案。如果在肿瘤切除术中或6个月后复发，辅助化学疗法在吉西他滨或铂的辅助化疗中被认为是一线治疗。 ii）治疗失败的定义：疾病进展发生在治疗期间或最后一个周期后的6个月内。 iii）不宽容的定义：≥IV血液学毒性；肝，肾脏和皮肤的毒性≥III级； ≥III级的心脏，肺和大脑的毒性。
• 先前的治疗不得包括Lenvatinib，PD-1 / PD-L1抗体或分子靶向治疗≥14天。
• 至少一个可测量的病变（根据RECIST版本1.1）：可测量的病变的直径≥10mm或淋巴结肿大的螺旋CT扫描直径≥15mm。
• 血压受到控制<= 150/90 mmHg，不超过3种降压药。
• ECOG分数在入学前1周内为0-1。
• 估计生存时间≥12周。
• 肝功能评估：儿童pugh A级或轻度B级B（得分≤7）。只有白蛋白和胆红素之一是儿童 - 佩格得分2。
• 活跃的丙型肝炎和C患者需要接受相关的抗病毒治疗。 HBV DNA <2000 IU/ml（10^4拷贝/ml）和HCV-RNA负。
• 不超过2个器官转移，包括肝，肺，骨骼和大脑。
• 血液学和器官功能基于以下实验室结果在本研究治疗前的14天内：i）全血细胞检查（在14天内无血输血，无G-CSF使用且无药物使用）：HB≥HB≥ 100G/L，ANC≥1.5×10*9/L，PLT≥75×10*9/L。 ii）生化检查（在14天内无ABS注入）：Alb≥30g/L，Alt，AST和ALP <5×ULN，TBIL≤60μmol/L，肌酐≤1.5×ULN或CCR> 50ml/min。 iii）凝血函数：国际标准化比率（INR）≤1.5×正常（ULN）或激活的部分凝血蛋白时间（APTT）≤1.5×ULN；或pt≤uln + 4s。
• 在过去的两年中，没有需要全身治疗的主动自身免疫性疾病（注意：主动状态意味着需要调节剂，皮质类固醇或免疫抑制药物使用）。替代疗法，例如甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法，不被视为全身治疗。
• 生育能力的妇女同意在治疗期间和最后一次剂量后至少6个月（避免异性恋性交）或使用避孕方法（年度避孕失败率<1％）。 i）如果女性患者月经且未达到绝经后状态（连续没有月经≥12个月，没有其他原因），并且没有通过去除卵巢和/或子宫来进行灭菌，则该患者的生病。 ii）避孕失败率<1％的避孕方法包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，抑制排卵，激素释放的宫内术和铜内术的激素避孕药。 iii）性欲望的可靠性应相对于临床试验和患者生活方式的持续时间进行评估。周期性禁欲（例如日历日，排卵，症状性体温或卵形后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。
• 男性患者同意戒酒（无异性恋性交）或使用避孕措施，并且没有捐赠精子，如下所定义：i）当女性伴侣有生育能力时，男性患者必须在治疗期间戒酒，至少在最后剂量后6个月治疗，或使用避孕药失效率<1％的避孕套和其他避孕方法。同时，男性患者也必须同意不捐赠精子。 ii）当女性伴侣怀孕时，男性患者必须戒酒或在治疗期间以及最后一次治疗后至少6个月使用避孕套，以防止胎儿受到研究的影响。 iii）性欲望的可靠性应相对于临床试验和患者生活方式的持续时间进行评估。周期性禁欲（例如日历日，排卵，症状性体温或卵形后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。
• 肿瘤组织必须在第一次治疗之前可用于生物标志物分析，如果没有，参与者可以咨询研究人员的入学协议。

排除标准：应排除具有以下标准之一或多个标准之一的受试者

• 患者遇到以下任何条件：适合自由基手术；或者，根治性手术后没有评估病变；或者，永远不要接受任何一线治疗。
• 参加研究后1个月内接受一线化学疗法的患者。
• 已知对重组人源化的PD-1单克隆抗体药物（或成分）或Lenvatinib的重组人性化PD-1单克隆抗体过敏或不耐受。
• 先前已接受Lenvatinib或任何抗血管内皮生长因子（VEGF）或VEGF受体靶向药物或任何抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2或CTLA-4药物的抗体，包括抗体在JS001临床研究中。
• ECOG得分≥2分。
• 肝性脑病。
• 组织病理学结果显示混合肝癌，鳞状细胞癌或肉瘤细胞成分。
• 超过2个器官转移，包括肝，肺，骨骼和大脑。
• 孕妇（服用药物前怀孕测试阳性）或哺乳期妇女。
• 参加研究前4周内接受姑息放疗的骨转移患者（放疗区域> 5％骨髓区域）。
• 在研究前的4周内接受了任何局部治疗，包括但不限于手术，放射疗法，肝动脉栓塞，TACE，肝动脉灌注，射频消融，冷冻平稳或经皮乙醇注射。
• 在参与研究之前的3个月内，接受了任何全身性抗肿瘤治疗，包括但不限于静脉注入和/或口服化学疗法，靶向药物，抗体药物以及已知具有抗癌作用的传统中药。
• 患者正在接受批准或开发全身性抗癌疗法，包括化学疗法，生物免疫疗法，靶向疗法或中医疗法，并具有明显的适应症。允许随机进行4周接受治疗。
• 肿瘤或肝转移占肝脏体积的50％以上。
• 门静脉躯干（VP4）或下腔或心房受肿瘤血栓的影响。
• 先前或现有的3级及以上胃肠道瘘或非腹腔瘘（例如皮肤）。
• 因素会影响lenvatinib的使用，例如无法吞咽，慢性腹泻，肠梗阻或其他严重影响药物摄入和吸收的疾病。
• 除脱发，贫血和甲状腺功能减退症外，由于先前治疗或手术而导致的任何> 1年级（CTC-AE5.0）未解决的毒性。
• 具有临床症状的腹水，需要腹部穿刺或排水疗法，或者儿童 - 佩格得分> 2分。
• 在第一种药物之前的4周内血有血有性。
• 在试验前4周内进行手术，并且在伤口愈合后必须评估患者。或在第一种药物之前的7天内进行的小手术，例如简单切除和活检。
• 严重的心血管疾病和脑血管疾病，包括但不限于急性心肌梗塞，严重/不稳定的心绞痛，脑血管事故或短暂性缺血性发作，充血性心力衰竭和心律不齐，在入学前6个月内。
• 血栓栓塞（包括中风和 /或短暂性缺血性发作）在12个月内。
• 高血压不能很好地控制降压药（收缩压> 150mmHg，舒张压> 100mmHg）。
• 两年内可能会影响重要器官功能或具有/可能需要全身性免疫抑制治疗的活性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病。 I型糖尿病，仅需要激素的甲状腺功能减退症，不需要全身治疗的皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）。
• 在研究后30天内，需要使用皮质类固醇（> 10 mg /天泼尼松或同等学历）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇。
• 已经有活跃的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。先前治疗后患有稳定脑转移的受试者可能会参与，只要在此试验之前至少四个星期的放射学证据持续至少四个星期，并且任何神经系统症状都恢复到基线，并且在脑中没有新的或扩大的转移证据，也没有类固醇的使用在试用治疗前至少7天。无论临床稳定性如何，都应排除癌症脑膜炎。
• 肝功能和肾功能障碍证据：黄疸，腹水和/或胆红素≥60μmol/L，蛋白尿（> 3.5G/24小时），或需要血液透析或腹膜外透析的肾衰竭。
• 持续> 2年级（CTC-AE5.0）感染。
• 在本研究之前的4周内，任何活病毒疫苗的疫苗接种。
• 临床干预后的胆道阻塞未恢复或需要在第一种药物前14天进行抗感染治疗。
• 同种异体组织移植或固体器官移植的历史。
• 活性结核病的历史，例如结核分枝杆菌。
• 怀孕，母乳喂养或拒绝避孕的女性患者。
• 在过去6个月中的胃肠道出血病史或胃肠道出血的趋势，例如食管静脉曲张，局部活性溃疡病变，粪便隐匿性血≥（++）（当粪便掩盖血液为（+）时，需要胃镜检查（+）。

≥3年级（CTC-AE5.0）出血事件的证据或病史。

• 人类免疫缺陷病毒感染的史。
• 丙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染的史，不接受定期治疗。
• 严重的非愈合伤口，溃疡或骨折。
• 在5年内与其他恶性肿瘤。
• 肺纤维化，间质性肺炎，肺炎，放射性肺炎，药物相关性肺炎和严重肺功能损害的先前和当前证据。
• 在研究前的7天内，在研究前的7天内接受了有效的CYP3A4抑制剂治疗，或在研究前12天内接受了有效的CYP3A4诱导剂。
• 存在药物滥用，或任何可能影响研究，依从性甚至患者安全的医学，心理或社会状况。
• 知情同意无法获得精神或医疗不稳定。
• 患者同时参加另一项临床研究。
• 在研究人员的全面评估后，患者不适合参加这项研究。