• 总生存期（OS）[时间范围：从随机分组中持续进行评估，然后从停药之日起每12周，直到任何原因死亡日期，最多在最后一个患者开始治疗后最多18个月）
  从随机日期到任何原因死亡日期的中位时间，几个月以内
• 客观应答率（ORR）[时间范围：从治疗开始后9周评估，或者在没有进展的情况下进行治疗，每12周，直到疾病的进展或死亡从任何原因造成的，最多可在最后一个患者开始治疗。这是给出的
  根据盲目的独立审查，根据RECIST V1.1在基线时可测量疾病的患者的标准评估的患者百分比已确认对治疗的完全或部分反应。患者将首先观察到反应后28-42天进行验证性扫描

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始每9周评估，或者在没有进展的情况下停止治疗，每12周，直到任何原因疾病进展或死亡，最多18个月最后一个患者开始治疗后]
  基于盲目的独立审查，根据recist v1.1标准，定义为从随机分组到第一次观察客观肿瘤进展或任何原因死亡的时间
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：从初始临床反应起每9周评估一次，或者在没有进展的情况下停止治疗的情况最后一个患者开始治疗]
  定义为从初始临床反应到首次观察到肿瘤进展或死亡的时间
• 12个月生存期[时间范围：随机分组12个月]
  随机分组12个月时仍活着的患者比例
• 18个月的生存[时间范围：从随机分组的18个月]
  在18个月内仍活着的患者比例
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：从治疗开始后9周评估，或者在没有进展的情况下停止治疗，每12周，直到疾病的进展或死亡从任何原因造成的，最多可达18个月最后一个患者开始治疗]
  根据盲目的独立审查，根据recist v1.1，定义为表现出完全反应，部分反应或稳定疾病的最佳总体反应的患者百分比
• 安全性和耐受性[时间范围：从治疗开始到治疗后30天发生的不良事件。目前尚未解决的不良事件将遵循直到解决基线值。这是给出的
  根据常见的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0，将通过治疗的紧急不良事件（TEAE）的总发病率评估安全性和耐受性。
• 使用ARM中的模拟[循环1的时间：21天）将NUC-1031，DFDC和DFDU的最大观察到的血浆浓度（CMAX）与现有数据进行比较：10分钟内采集的血液样本输注后，输注后2小时（±30分钟）和输注后6小时（±30分钟）]
• 使用ARM中的模拟[循环1的第1天（每个周期）21天）将NUC-1031，DFDC和DFDU的等离子体浓度时间曲线（AUC）下的面积与现有数据进行比较：血液样本输注后10分钟内，输注后2小时（±30分钟）和输注后6小时（±30分钟）
• 消除NUC-1031，DFDC和DFDU的半衰期（T½）使用ARM中的描述性统计数据仅[循环1的时间：第1天（每个周期为21天）：输注后10分钟内采集的血液样本，输注后2小时（±30分钟）和输注后6小时（±30分钟）]
• 使用ARM中的描述性统计数据仅[循环1的时间范围：每个周期的第1天），nuc-1031，DFDC和DFDU的终端消除速率常数（λz）：输注后10分钟内采集的血液样本，输注后2小时（±30分钟）和输注后6小时（±30分钟）]
• 使用ARM中的模拟[仅循环1的第1天（每个周期为21天），将将NUC-1031，DFDC和DFDU的清除与现有数据进行比较：输注后10分钟内采集的血液样本，输注后2小时（±30分钟）和输注后6小时（±30分钟）]
• NUC-1031，DFDC和DFDU的分布量将使用ARM中的模拟[仅限时间：周期1的第1天（每个周期为21天）与现有数据进行比较输注后2小时输注（±30分钟）和输注后6小时（±30分钟）]
• 对患者报告的生活质量（QOL）分数的比较[武器A和A臂B [时间范围：在筛查时，在每个周期的第1天（每个周期为21天）和治疗后30天评估]
  使用欧洲研究与治疗组织（EORTC）使用QLQ-BIL21模块评估生活质量问卷（QLQ-C30）
• 对患者报告的生活质量（QOL）分数的比较[武器A和A臂B [时间范围：在筛查时，在每个周期的第1天（每个周期为21天）和治疗后30天评估]
  使用5级EuroQol五维量表（EQ-5D-5L）评估

纳特（Nutide）：121在先前未经治疗的晚期胆道癌患者中，将nuc-1031与吉西他滨（Gemcitabine）和顺铂结合使用。

主要假设是：

• 与吉西他滨加顺铂护理标准相比
• 与吉西他滨加顺铂护理标准相比

• 药物：NUC-1031
  在30分钟内注射500 mL的0.9％无菌盐水中的IV输注
  其他名称：fosgemcitabine palabenamide
• 药物：吉西他滨
  根据包装插入的注射剂250 mL的0.9％无菌盐水注射液IV输注
  其他名称：

  • 差脱氧胞苷
  • 宝石
• 药物：顺铂
  IV根据胆道癌的当地机构实践，包括使用适当的水合方案
  其他名称：CDDP

• 实验：A -NUC -1031和顺铂
  725 mg/m^2 nuc-1031与21天循环的第1天和第8天结合使用25 mg/m^2顺铂
  干预措施：

  • 药物：NUC-1031
  • 药物：顺铂
• 主动比较器：B-吉西他滨和顺铂
  1000 mg/m^2吉西他滨在21天周期的第1天和第8天结合使用25 mg/m^2顺铂
  干预措施：

  • 药物：吉西他滨
  • 药物：顺铂

纳入标准：

1. 书面知情同意书和授权使用和披露健康信息。
2. 能够理解和遵守本协议要求的能力，包括QOL问卷。
3. ≥18岁的女性或男性患者。
4. 在组织学或细胞学上确认的胆道腺癌（包括胆囊，内部和肝外胆道导管和截肢癌），是局部先进的，不可分割的或转移性的（AJCC Edition 8，2018）。允许患有可测量的患者（根据RECIST V1.1标准）或不可估量的疾病。
5. 预期寿命≥16周。
6. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0或1。
7. 充足的胆道排水，没有持续感染的证据。如果适用，可以在研究治疗前至少2周或通过姑息旁路手术或经皮引流，并且患者没有主动或怀疑的未控制感染，则可以通过内窥镜内镜下的排水/支架或姑息旁路手术或经皮引流来缓解，可治疗和相关的胆道管阻塞。在研究治疗前≥2周，安装有胆道支架的患者应在临床上保持稳定，并没有感染迹象。在筛查窗口期间，可能会重新测试符合所有其他纳入标准的胆道功能改善的患者。

8. 足够的骨髓，肝和肾功能，如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500/μL，无菌落刺激因子支持
   • 血小板计数≥100,000/μl
   • 血红蛋白≥9g/dl无需造血生长因子或前2周内输血因子
   • 胆红素总<2×正常上限（ULN）；不适用于吉尔伯特综合症患者。与纳入标准7一致，在筛查期间，可以重新测试其整个胆红素和胆汁功能的患者。
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）<5×ULN
   • 肌酐清除率≥45ml/min实际或通过Cockcroft-Gault方法计算
   • 国际标准化比率（INR）<1.5和激活的部分凝血蛋白时间（APTT）<1.5×ULN；不适用于初次剂量前28天稳定剂量的抗凝剂的患者。
9. QTC间隔<450毫秒（男性）或<470毫秒（女性），在没有束支块的情况下。在存在捆绑分支块并因此QTC延长的情况下，可以根据仔细的风险效果评估来招募患者。
10. 这项研究可能包括患有健康的免疫缺陷病毒感染的患者，患有患病综合征相关的结果的风险较低。
11. 具有育儿潜力的女性患者（即，除了≥1岁或具有子宫切除术或手术灭菌病史的所有女性外，所有女性都必须在第一次研究药物管理前3天内进行负妊娠检查。 。所有具有育儿潜力的患者都必须同意实践真正的禁欲或使用两种高效的避孕形式，其中一种必须是避孕的障碍方法，从筛查为到最后一次剂量的研究药物。
12. 患有女性伴侣的男性患者必须具有成功的血管切除术，或者他们和他们的女性伴侣符合上面的标准（不具有生育潜力或实践高效的避孕方法）。

排除标准：

1. 混合或混合的肝细胞/胆管癌。

2. 先前用于晚期或转移性胆道癌的全身治疗。但是，在辅助疗法中，在辅助疗法中进行的辅助设置或低剂量化学疗法的先前化学疗法允许在入学前至少6个月完成。只要患者已经完全康复，就可以允许以下事先干预措施：

   • 手术：具有宏观残留疾病或姑息旁路手术的非耐疗法切除。以前接受过治疗手术的患者现在必须有不可切除的疾病需要全身化疗的迹象。
   • 放射疗法：先前的放疗（有或没有无线电敏感性的低剂量化疗）用于局部疾病，现在有明确的证据表明疾病进展需要全身化疗。
   • 光动力疗法：对局部疾病的事先光动力疗法，没有转移性疾病的证据或局部疾病在存在转移性疾病的情况下缓解胆道阻塞，只要现在有明确的疾病进展的证据需要全身化疗。
   • 姑息放疗：姑息放射疗法，规定所有不良事件已经解决，并且患者在辐射领域以外患有可测量的疾病。
3. 对NUC-1031，吉西他滨，顺铂或其他基于铂的剂或过敏反应的过敏性或已知过敏的治疗或归因于任何归因于任何肠胃外赋形剂的过敏反应史（例如，二甲基乙酰氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基[DMA]，cremophoror el el，cremophor eL，polysorbate 80，polystorbate 80，solutolol hs solutol hs 15）。
4. 有症状的中枢神经系统或瘦脑转移。
5. 其他恶性肿瘤的病史，除了经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌外，还经过了子宫颈的原位治疗，手术切除或潜在治疗的导管癌在乳腺癌或低级别的前列腺癌或患者后治疗后，预切除术后不需要治疗。如果治疗在开始治疗前3年以上，则先前患有侵入性癌症的患者符合条件，并且此后患者没有复发的证据。
6. 同时严重的医疗状况（包括但不限于纽约心脏协会III或IV级充血性心力衰竭，先天性延长QT综合征的史，不受控制的感染，主动乙型肝炎或C），或其他CO - 调查人员认为的晚期条件会损害研究或合作。
7. 先天性或获得的免疫缺陷（例如，严重的艾滋病毒活性感染）。根据纳入标准10，符合艾滋病毒健康且与艾滋病相关的结果风险较低的艾滋病毒患者符合条件。
8. 其他急性或慢性医学，神经系统或精神病疾病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，会使患者不适当进行这项研究。
9. 在随机分组前的28天内，事先在另一种研究剂中暴露。
10. 在随机分组前28天内进行重大手术；患者必须完全从任何先前的手术或其他手术中恢复过来。
11. 怀孕或母乳喂养。
12. 尚未回归≤1级严重程度（CTCAE v5.0）的先前治疗或程序的残留毒性，除了脱发或≤2级外周神经病。
13. 伴随使用药物以已知导致QT/QTC间隔的临床相关延长的剂量使用。
14. 在随机分组前28天内进行实时疫苗接种。
15. 正在进行的或近期（≤6个月）肝综合征。