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出境医 / 临床实验 / 抗CEA CAR-T细胞治疗结直肠肝转移

抗CEA CAR-T细胞治疗结直肠肝转移

研究描述
简要摘要:
R0切除后结直肠癌中肝转移的复发主要是由于无形的最小残留疾病,这是导致转移和复发的主要因素。循环肿瘤DNA(CTDNA)阳性是最小残留疾病(MRD)的直接证据。近年来,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)取得了很大的突破,并在血液学肿瘤中获得了良好的治疗作用,但是对实体瘤的研究受到限制。 CEA表达通常在胃肠道肿瘤中升高,并且与肿瘤的高攻击性有关。目前,靶向CEA的实体细胞疗法已在国内外进行,并达到了一定的疗效。在该项目的临床前研究中已经构建了靶向CEA的抗CEA CAR-T细胞,临床前研究结果表明了良好的安全性和有效性。最小残留疾病的形成与残留肿瘤细胞中的血液循环有关。使用此功能,该项目打算对R0切除结直肠癌肝转移后最小残留疾病 /阳性CTDNA患者进行I期临床研究,以进行抗CAR CAR-T细胞疗法的初步探索,评估治疗的安全性和有效性,确定最大耐受剂量(MTD),并为随后的药物剂量和临床试验提供指导。

病情或疾病 干预/治疗阶段
结直肠癌转移性肝癌药物:抗CEA CAR-T细胞阶段1

学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
估计入学人数 18名参与者
分配: N/A。
干预模型:单组分配
掩蔽:无(开放标签)
首要目标:治疗
官方标题:一项临床研究,以评估抗CAR-T细胞在术后最小残留病变治疗结直肠癌患者患有肝转移的术后最小残留病变方面的安全性和功效
估计研究开始日期 2022年8月25日
估计初级完成日期 2023年12月25日
估计 学习完成日期 2026年12月25日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验:MRD或阳性CTDNA患者注入抗CAE CAR-T细胞
R0手术和辅助化疗后结直肠癌肝转移的患者无法清除MRD(包括在中间和最终评估辅助化疗后MRD仍然阳性的患者,以及在辅助化学疗法结束后再次呈阳性的患者,也没有手术后成像时发现了可测量的病变或肿瘤残留物。
药物:抗CEA CAR-T细胞
该研究将评估人类静脉注射抗CAR-T(+)细胞的安全性,剂量为1×10^6/kg,3×10^6/kg和6×10^6/kg标准的“ 3+3”设计和初步观察功效。

结果措施
主要结果指标
  1. 安全性(不良事件的发病率和严重程度)[时间范围:CAR-T细胞输注后28天观察]
    为了评估可能的相关不良事件(TEAE)发生在抗CAR-C-T输注后的前28天内,包括复制性慢病毒(RCL)(RCL),抗药物抗体(ADA),以及症状的发生率和严重性,例如细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T相关的脑病综合征(CRES)。

  2. 有效性(最小残留疾病)[时间范围:R0切除后24个月]
    CTDNA MRD检测或成像诊断复发

  3. 功效(无复发生存)[时间范围:CAR-T细胞输注后2年]
    基于图像学检查的2年无复发生存率。


次要结果度量
  1. 药代动力学(PK)指标(CMAX)[时间范围:CAR-T细胞输注后2年]
    在外周血中扩增的抗CEA CAR-T细胞的峰浓度(CMAX,通过流式细胞仪和QPCR检测)。

  2. 药代动力学(PK)指标(AUC)[时间范围:CAR-T细胞输注后2年]
    在外周血中扩增的暴露量抗CEA CAR-T细胞(曲线下的AERA,AUC,通过流式细胞仪和QPCR检测)。


资格标准
有资格信息的布局表
符合研究资格的年龄: 18年至75岁(成人,老年人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:

  1. ≥18岁,≤75岁,男性或女性;
  2. 诊断为结直肠癌肝转移的患者接受了结直肠癌的主要病变的根治性手术,并为肝转移进行R0切除术(其他器官转移需要R0切除)。手术后没有发现可测量的疾病或肿瘤残留物(除了看不见或无法测量的疾病)。
  3. 在原发性肿瘤和肝转移肿瘤组织中通过免疫组织化学检测到CEA表达的患者(通过病理检测到CEA表达超过50%);
  4. 预期寿命≥6个月;
  5. 性能状态(PS)得分0-2,Karnofsky性能状态(KPS)得分高于60;
  6. CTDNA MRD患者在辅助化疗后仍然呈阳性或阳性(包括术前新辅助化疗);
  7. 重要的器官功能足够,例如纽约心脏协会(NYHA)心脏功能III级或更高,血红蛋白≥90g/L,缺氧;肝功能:总胆红素≤1.5×ULN(肝转移中的总胆红素≤3×ULN),Alt≤2.5×ULN,AST≤2.5×ULN(alt或/and/and/and/andAst≤5×ULN在肝脏转移中);肾功能:血清肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率≥50mL/min。肌酐清除率仅在血清肌酐≤1.5×uln时才能计算出来。肺功能的最小储备(呼吸困难不高于1级,氧饱和度> 91%,没有氧气);
  8. 可以从外周静脉中获得足够的单核细胞(PBMC),而无需禁忌症。
  9. 育龄患者在细胞输注后的1年内没有出生计划,并采取了有效的避孕措施。

排除标准:

  1. 有严重的中枢神经系统疾病的病史;
  2. 在成像中可以看到残留疾病或肿瘤残留物,也可以在其他组织或器官中切除肿瘤病变;
  3. 严重的非恶性疾病的存在,包括自身免疫性疾病,原发性免疫缺陷疾病,阻塞性或限制性呼吸道疾病;
  4. 先前用CAR-T或其他基因改性的T细胞治疗;
  5. 在筛查前30天内参加了其他临床研究,或计划在研究期间参加其他临床研究;
  6. 活性丙型肝炎(HBV-DNA拷贝数> 105摄氏/mL),活性丙型肝炎(HCV-RNA拷贝数> ULN),HIV感染,筛查时Treponema Pallidum感染;
  7. 存在不可控制的系统性传染病;
  8. 除了结直肠癌及其转移外,其他多重恶性肿瘤;
  9. 中草药,全身糖皮质激素或其他免疫抑制剂可能需要在入学前2周内或在试验期内,这可能会对淋巴细胞的活性或数量产生负面影响;
  10. 怀孕和泌乳;
  11. 存在严重的胃溃疡,严重的溃疡性结肠炎和其他严重的肠炎;
  12. 严重呼吸道疾病的存在;
  13. 那些不能为下一代测序(NGS)检测提供足够的白片(预期至少3个白片)的人;
  14. 研究人员认为,还有其他不适合临床研究的疾病。
联系人和位置

位置
位置表的布局表
中国,上海
长海医院结直肠手术系招募
上海上海,中国,200433年
联系人:Wei Zhang 021-31161613 weizhang2000cn@163.com
赞助商和合作者
Changhai医院
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2021年12月26日
第一个发布日期ICMJE 2022年2月15日
最后更新发布日期2022年3月11日
估计研究开始日期ICMJE 2022年8月25日
估计初级完成日期2023年12月25日(主要结果指标的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2022年2月13日)
  • 安全性(不良事件的发病率和严重程度)[时间范围:CAR-T细胞输注后28天观察]
    为了评估可能的相关不良事件(TEAE)发生在抗CAR-C-T输注后的前28天内,包括复制性慢病毒(RCL)(RCL),抗药物抗体(ADA),以及症状的发生率和严重性,例如细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T相关的脑病综合征(CRES)。
  • 有效性(最小残留疾病)[时间范围:R0切除后24个月]
    CTDNA MRD检测或成像诊断复发
  • 功效(无复发生存)[时间范围:CAR-T细胞输注后2年]
    基于图像学检查的2年无复发生存率。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2022年2月13日)
  • 药代动力学(PK)指标(CMAX)[时间范围:CAR-T细胞输注后2年]
    在外周血中扩增的抗CEA CAR-T细胞的峰浓度(CMAX,通过流式细胞仪和QPCR检测)。
  • 药代动力学(PK)指标(AUC)[时间范围:CAR-T细胞输注后2年]
    在外周血中扩增的暴露量抗CEA CAR-T细胞(曲线下的AERA,AUC,通过流式细胞仪和QPCR检测)。
原始次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标不提供
其他其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE抗CEA CAR-T细胞治疗结直肠肝转移
官方标题ICMJE一项临床研究,以评估抗CAR-T细胞在术后最小残留病变治疗结直肠癌患者患有肝转移的术后最小残留病变方面的安全性和功效
简要摘要R0切除后结直肠癌中肝转移的复发主要是由于无形的最小残留疾病,这是导致转移和复发的主要因素。循环肿瘤DNA(CTDNA)阳性是最小残留疾病(MRD)的直接证据。近年来,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)取得了很大的突破,并在血液学肿瘤中获得了良好的治疗作用,但是对实体瘤的研究受到限制。 CEA表达通常在胃肠道肿瘤中升高,并且与肿瘤的高攻击性有关。目前,靶向CEA的实体细胞疗法已在国内外进行,并达到了一定的疗效。在该项目的临床前研究中已经构建了靶向CEA的抗CEA CAR-T细胞,临床前研究结果表明了良好的安全性和有效性。最小残留疾病的形成与残留肿瘤细胞中的血液循环有关。使用此功能,该项目打算对R0切除结直肠癌肝转移后最小残留疾病 /阳性CTDNA患者进行I期临床研究,以进行抗CAR CAR-T细胞疗法的初步探索,评估治疗的安全性和有效性,确定最大耐受剂量(MTD),并为随后的药物剂量和临床试验提供指导。
详细说明不提供
研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配:N/A
干预模型:单个小组分配
蒙版:无(打开标签)
主要目的:治疗
条件ICMJE
  • 结直肠癌
  • 转移性肝癌
干预ICMJE药物:抗CEA CAR-T细胞
该研究将评估人类静脉注射抗CAR-T(+)细胞的安全性,剂量为1×10^6/kg,3×10^6/kg和6×10^6/kg标准的“ 3+3”设计和初步观察功效。
研究臂ICMJE实验:MRD或阳性CTDNA患者注入抗CAE CAR-T细胞
R0手术和辅助化疗后结直肠癌肝转移的患者无法清除MRD(包括在中间和最终评估辅助化疗后MRD仍然阳性的患者,以及在辅助化学疗法结束后再次呈阳性的患者,也没有手术后成像时发现了可测量的病变或肿瘤残留物。
干预:药物:抗CEA CAR-T细胞
出版物 *不提供

*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符(NCT编号)确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
(提交:2022年2月13日)
18
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2026年12月25日
估计初级完成日期2023年12月25日(主要结果指标的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:

  1. ≥18岁,≤75岁,男性或女性;
  2. 诊断为结直肠癌肝转移的患者接受了结直肠癌的主要病变的根治性手术,并为肝转移进行R0切除术(其他器官转移需要R0切除)。手术后没有发现可测量的疾病或肿瘤残留物(除了看不见或无法测量的疾病)。
  3. 在原发性肿瘤和肝转移肿瘤组织中通过免疫组织化学检测到CEA表达的患者(通过病理检测到CEA表达超过50%);
  4. 预期寿命≥6个月;
  5. 性能状态(PS)得分0-2,Karnofsky性能状态(KPS)得分高于60;
  6. CTDNA MRD患者在辅助化疗后仍然呈阳性或阳性(包括术前新辅助化疗);
  7. 重要的器官功能足够,例如纽约心脏协会(NYHA)心脏功能III级或更高,血红蛋白≥90g/L,缺氧;肝功能:总胆红素≤1.5×ULN(肝转移中的总胆红素≤3×ULN),Alt≤2.5×ULN,AST≤2.5×ULN(alt或/and/and/and/andAst≤5×ULN在肝脏转移中);肾功能:血清肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率≥50mL/min。肌酐清除率仅在血清肌酐≤1.5×uln时才能计算出来。肺功能的最小储备(呼吸困难不高于1级,氧饱和度> 91%,没有氧气);
  8. 可以从外周静脉中获得足够的单核细胞(PBMC),而无需禁忌症。
  9. 育龄患者在细胞输注后的1年内没有出生计划,并采取了有效的避孕措施。

排除标准:

  1. 有严重的中枢神经系统疾病的病史;
  2. 在成像中可以看到残留疾病或肿瘤残留物,也可以在其他组织或器官中切除肿瘤病变;
  3. 严重的非恶性疾病的存在,包括自身免疫性疾病,原发性免疫缺陷疾病,阻塞性或限制性呼吸道疾病;
  4. 先前用CAR-T或其他基因改性的T细胞治疗;
  5. 在筛查前30天内参加了其他临床研究,或计划在研究期间参加其他临床研究;
  6. 活性丙型肝炎(HBV-DNA拷贝数> 105摄氏/mL),活性丙型肝炎(HCV-RNA拷贝数> ULN),HIV感染,筛查时Treponema Pallidum感染;
  7. 存在不可控制的系统性传染病;
  8. 除了结直肠癌及其转移外,其他多重恶性肿瘤;
  9. 中草药,全身糖皮质激素或其他免疫抑制剂可能需要在入学前2周内或在试验期内,这可能会对淋巴细胞的活性或数量产生负面影响;
  10. 怀孕和泌乳;
  11. 存在严重的胃溃疡,严重的溃疡性结肠炎和其他严重的肠炎;
  12. 严重呼吸道疾病的存在;
  13. 那些不能为下一代测序(NGS)检测提供足够的白片(预期至少3个白片)的人;
  14. 研究人员认为,还有其他不适合临床研究的疾病。
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 18年至75岁(成人,老年人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE
列出的位置国家ICMJE中国
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT05240950
其他研究ID编号ICMJE chcrs-cea car-t
有数据监测委员会不提供
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:
研究美国FDA调节的设备产品:
IPD共享语句ICMJE不提供
现任负责方Wei Zhang,Changhai医院
原始负责方与电流相同
当前的研究赞助商ICMJE Changhai医院
原始研究赞助商ICMJE与电流相同
合作者ICMJE不提供
研究人员ICMJE不提供
PRS帐户Changhai医院
验证日期2022年3月

国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素