背景：

CD19和CD20通常在某些癌细胞上发现。研究人员认为，可以在实验室中修改一个人，以杀死在表面上具有CD19和CD20的细胞。

客观的：

查看是否可以安全地为患有B细胞癌或霍奇金淋巴瘤患者的抗CD19和抗CD20 CAR T细胞。

合格：

患有B细胞癌或霍奇金淋巴瘤的18岁及以上的人尚未通过标准疗法进行控制

设计：

参与者将根据协议01C0129进行筛选：

病史

体检

血液和心脏检查

骨髓活检：将针插入参与者的髋骨中，以去除少量的骨髓。

扫描

参与者将进行放置：血液将通过静脉去除。血液通过消除T细胞的机器循环。其余的血将退还给参与者。

每天一次在获得T细胞之前每天3天，参与者将通过静脉接受化学疗法。

参与者将通过静脉接收T细胞。他们将至少在医院住9天。

参与者可能有腰椎穿刺：针头会从脊髓中去除液体。

参与者可能患有肿瘤活检。

参与者将在整个研究期间重复筛选测试。

参加者将在输液后2周进行随访；每月持续4个月；在6、9和12个月；每6个月3年；然后每年持续5年。然后，将每年联系参与者15年。

背景：

• 需要改善治疗的多种抗治疗性恶性肿瘤，包括B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和霍奇金淋巴瘤。
• 一个特殊的需求是开发用于反对性B细胞恶性肿瘤的新疗法。
• 可以对T细胞进行遗传修饰以表达特异性靶向与恶性相关抗原的嵌合抗原受体（CAR）。
• 自体T细胞经过基因修饰，以表达针对B细胞抗原CD19的汽车已导致白血病或淋巴瘤患者完全缓解。这些结果已建立了抗CD19 CAR T细胞作为复发性淋巴瘤的重要疗法，但是只有40％的接受抗CD19 CAR T细胞的患者有持久的完全缓解。
• 大多数B细胞恶性肿瘤表达CD19和CD20，但是CD19和CD20的表达可能会丢失或减少。
• 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Reed-Sternberg细胞）的恶性细胞起源于B细胞，B细胞是用靶向CD19和CD20的T细胞治疗霍奇金淋巴瘤的基本原理。
• 除B细胞和某些浆细胞外，正常细胞未表达CD19和CD20。
• 我们已经构建了一种新型的基因疗法构建体，该构建体编码具有CD28结构域的完全人类抗CD19汽车和具有4-1BB结构域的完全人类抗CD20汽车。
• 表达该汽车构建体的T细胞称为HU1928-HU20BB，可以在体外和消除小鼠中表达CD19和表达CD20的肿瘤的CD19和表达CD20的靶细胞。
• Hu19-CD828Z在这种汽车结构中表达的一辆汽车以前已经在人类中进行了测试。以前在人类中没有对总结构中的另一辆车HU20-CD8BBZ进行测试。
• 可能的毒性包括细胞因子相关的毒性，例如发烧，低血压和神经毒性。消除正常B细胞​​是可能的，也可能发生未知的毒性。

目标：

基本的

确定对表达新型人类抗CD19和抗CD20 CAR构建体的T细胞的安全性和可行性，并向晚期B细胞恶性肿瘤和霍奇金淋巴瘤患者进行抗CD20 CAR构建体。

探索性

• 评估血清细胞因子水平和与抗恶性功效和毒性的关联
• 评估抗淋巴瘤反应和毒性的临床预测指标。
• 评估来自患者血液的注入CAR T细胞和CAR T细胞的表型。

合格：

• 患者必须患有任何B细胞淋巴瘤，CLL/SLL，灰区淋巴瘤，结节性淋巴细胞 - 促ho淋巴瘤霍奇金淋巴瘤或经典的霍奇金淋巴瘤，并在芦苇 - 塞伯格细胞上具有任何CD19或CD20表达。转化为DLBCL的低年级淋巴瘤可能符合原发性纵隔B细胞淋巴瘤和DLBCL的所有其他亚型。伯基特和地幔细胞淋巴瘤有可能符合条件。
• 患者必须具有在CT扫描或骨髓或血液的流式细胞仪上测量的恶性肿瘤。
• 患者的肌酐必须为1.5 mg/dl或更少，并且心脏射血分数正常。
• 需要0-1的ECOG性能状态。
• 不允许进行主动感染，包括丙型肝炎或丙型肝炎。
• 绝对中性粒细胞计数大于或等于1000/微升，血小板计数大于或等于50,000/微升，血红蛋白大于或等于8g/dl
• 除非显示出恶性肿瘤的肝脏参与，否则血清ALT和AST较小或等于机构正常上限的3倍。
• 在任何先前的系统治疗（包括皮质类固醇）和方案需要的白细胞术或CAR T细胞输注之间，至少必须在任何先前的系统治疗时间之间经过14天。三十天必须从靶向CD19或CD20和CAR T细胞输注的抗体治疗中经过30天。
• 需要通过在NIH进行的流式细胞仪或免疫组织化学来评估患者的恶性肿瘤的CD19和C20表达。如果可以从先前的活检中获得未染色的，嵌入的骨髓或淋巴瘤组织切片，则可以通过免疫组织化学来确定CD19和CD20的表达。否则，患者将需要参加NIH进行活检以确定CD19和CD20表达。如果患者已接受此类抗体或CAR T细胞疗法，则必须来自CD19和CD20表达的样品，必须来自任何CD19或CD20靶向疗法（例如单克隆抗体）后获得的活检。

仅对于经典的霍奇金淋巴瘤，任何在芦苇 - 塞伯格细胞上显示任何CD19或CD20表达的机构的活检都足以资格。通过免疫组织化学在某些Reed-sternberg细胞上存在的Reed-Sternberg细胞上的CD19或CD20表达与方案资格兼容。

- 对于除经典霍奇金淋巴瘤以外的所有淋巴瘤类型，CD19或CD20表达必须均匀。均匀的CD19或CD20表达被定义为不能存在缺乏抗原表达的明显淋巴瘤群体。可以通过免疫组织化学或流式细胞仪评估抗原表达。

设计：

• 这是I期剂量估算试验
• 患者将接受白细胞术
• 通过白细胞术获得的T细胞将经过遗传修饰，以表达HU1928-HU20BB CAR构建体。
• 患者将接受缺乏淋巴细胞的化学疗法调节方案，以增强表达CAR的T细胞的活性。
• 化学疗法调节方案是环磷酰胺500 mg/m^2，持续3天，氟达拉滨每天30 mg/m^2，持续3天。氟达拉滨将在与环磷酰胺的同一天给出。
• 化学疗法结束两天后，患者将接受抗碳表达T细胞的输注。
• 该剂量升级试验的初始剂量水平为0.66x10^6 CAR^+ T细胞/kg受体体重。
• 给予的细胞剂量将升级，直到确定最大耐受剂量。
• 输注T细胞后，有9天的强制性住院住院治疗以监测毒性。
• 计划在汽车T细胞输注后的1、2、3、4、6、9、9和12个月内进行门诊随访；输注后需要超过1年的随访。需要在输注后总共15年进行长期基因治疗随访。

• 淋巴瘤，B细胞
• 淋巴瘤，非霍奇金斯
• 慢性淋巴细胞性白血病
• B细胞慢性淋巴细胞性白血病

• 生物学：抗CD19卡车和抗CD20卡车T细胞
  剂量升级试验起始剂量：0.66 x106 CAR+ T细胞/kg（基于重量的剂量一次）（基于同类的最大剂量为10x106 CAR+ T细胞/kg）在第0天注入
• 药物：环磷酰胺
  500 mg/m2 IV在30分钟内 - 5，-4和-3输注
• 药物：氟达拉滨
  30 mg/m2 IV输注在30分钟内立即在环磷酰胺后立即进行-5，-4和-3

• 主动比较器：1/调节化疗加汽车T细胞剂量升级
  所有患者将接受抗CD19和抗CD20 CAR T细胞/kg +调理化疗的升级剂量
  干预措施：

  • 生物学：抗CD19卡车和抗CD20卡车T细胞
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨
• 主动比较器：2/调节化疗加CAR T细胞扩展阶段
  MTD抗CD19和抗CD20 CAR T细胞/kg +调理化疗的剂量
  干预措施：

  • 生物学：抗CD19卡车和抗CD20卡车T细胞
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨

• 纳入标准：

恶性标准：

• 患者必须患有任何B细胞淋巴瘤，或CLL/SLL，灰区淋巴瘤，结节性淋巴细胞 - 主导型霍奇金淋巴瘤或经典的Hodgkin淋巴瘤，并在芦苇 - 塞伯格细胞上具有任何CD19或CD20表达。转化为DLBCL的低年级淋巴瘤或CLL可能符合原发性纵隔B细胞淋巴瘤和DLBCL的所有其他亚型。伯基特和地幔细胞淋巴瘤有可能符合条件。
• 仅对于经典的霍奇金淋巴瘤，任何在芦苇 - 塞伯格细胞上显示任何CD19或CD20表达的机构的活检都足以资格。通过免疫组织化学在某些Reed-sternberg细胞上存在的Reed-Sternberg细胞上的CD19或CD20表达与方案资格兼容。
• 对于除经典霍奇金淋巴瘤以外的所有淋巴瘤类型，CD19或CD20表达必须均匀。均匀的CD19或CD20表达被定义为没有缺乏抗原表达的明显淋巴瘤群体。可以通过免疫组织化学或流式细胞仪评估抗原表达。
• 只有在NIH允许在NIH时允许CD19和CD20表达评估的活检材料不足时，在另一个机构进行的CD19和/或CD20染色才能使用
• DLBCL患者必须至少接受两种先前的接受化疗方案，其中至少一种必须含有阿霉素和单克隆抗体。卵泡淋巴瘤患者必须至少接受2个先前的治疗方案，包括至少1种化疗方案。所有其他B细胞淋巴瘤和白血病患者必须至少具有1个先前的含化学疗法的治疗方案。所有患有CLL或小淋巴细胞淋巴瘤的患者都必须先治疗Ibrutinib或其他信号转导抑制剂和Venetoclax。

• 霍奇金淋巴瘤患者必须有：

  • 至少有3个先前的治疗线。
  • 在检查点抑制剂治疗或对检查点抑制剂治疗或对检查点抑制剂治疗的不耐受时，淋巴瘤的进展。
  • 至少有1个先前的细胞毒性化疗方案。
  • 事先暴露于brentuximab vedotin。
  • 经过自体干细胞移植或被移植不合格或拒绝自体移植
• 资格将扩大到包括CD19和CD20阴性的经典霍奇金淋巴瘤，如果有2例经典霍奇金淋巴瘤患者和RS细胞上的CD19/CD20表达患者具有6个月或更长的时间（反应是PRS或CRS）或CR的持续时间。 3个月或更长。
• 所有患者必须具有可测量的恶性肿瘤，如下至少一个标准所定义。
• 除CLL以外的所有诊断都需要CT扫描可测量的淋巴瘤或白血病肿块。所有肿块必须小于或等于最大直径的10.0 cm。
• 为了将淋巴瘤质量算作可测量的恶性肿瘤，当通过正电子发射断层扫描（PET）扫描评估时，它必须具有异常增加的代谢活性。 CLL质量不需要增加PET扫描活动的活动。
• 对于仅骨髓受累的CLL和淋巴瘤，无需质量，但是如果不存在肿块，则必须通过淋巴瘤和CLL的流式细胞仪检测骨髓恶性肿瘤。请注意，在这些患者中，白血病细胞必须占CLL患者的1％或更少的外周血淋巴细胞，才能符合资格。

其他纳入标准：

• 大于或等于18岁。
• 能够理解并签署知情同意文件。
• ECOG的临床表现状态0-1
• 房间空气氧饱和度92％或更高
• 两性患者必须愿意从入学期间开始进行节育，并在接受方案治疗后四个月。
• 可以招募进行乙型肝炎DNA测试的血液PCR测试阴性的患者。如果无法获得乙型肝炎DNA（PCR）测试，则可以招募乙型肝炎表面抗原和阴性丙型肝炎的患者。
• 必须通过PCR测试患者是否存在丙型肝炎抗原，并为HCV RNA阴性，以便符合条件。只有当不及时获得丙型肝炎PCR测试时，丙型肝炎抗体阴性的患者才能招募。
• 绝对中性粒细胞的计数大于或等于1000/mm^3，而没有菲尔格斯蒂姆或其他生长因子的支持。
• 血小板计数大于或等于50,000/mm^3，而无需输血支持
• 血红蛋白大于8.0 g/dl。
• 仅对于CLL，必须在协议入学后的2周内血液的流式细胞仪记录外周血淋巴细胞中的恶性细胞1％或等于1％的恶性细胞。
• 除非显示出恶性肿瘤的肝脏参与，否则血清ALT和AST较小或等于机构正常上限的3倍。
• 血清肌酐小于或等于1.5 mg/dl。
• 总胆红素小于或等于2.0 mg/dl。
• 正常的心脏射血分数（超声心动图大于或等于50％），没有在治疗开始后4周内通过超声心动图确定的血液动力学上心包积液的证据。
• 患者不得服用包括泼尼松，地塞米松或任何其他皮质类固醇在内的皮质类固醇，并在刻度和CAR T细胞输注前14天。患者还必须以高于5 mg/天的泼尼松或同等学位的剂量服用皮质类固醇。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 先前在NCI的临床试验中根据遗传改性T细胞方案进行了治疗的患者，或者接收的T细胞在任何机构都有可能在任何机构中用MSGV或MSGV1 GAMMA-ROVROLAL VECTORS修饰的T细胞在这些条件下进行：
• 自从患者接受的最后一个遗传改性的T细胞治疗以来，至少已经过去了3个月，并且没有证据表明具有复制功能的逆转录病毒（必须从事先协议的主要研究者提供证据），并且持续进行了遗传性的T细胞在患者的血液中无法检测到，或者在低于或等于血液T细胞的水平上可检测到，如通过流式细胞仪测量的，使用KIP-1抗体在NCI病理学实验室的流式细胞仪实验室中测量（玛丽·玛利切斯·斯特勒 - 史蒂文森的实验室）。

排除标准：

• 由于肿瘤质量作用或脊髓压缩而需要紧急治疗的患者。
• 在CAR T细胞输注前30天的时间里，患者不得在过去30天内接受任何抗CD20或抗CD19抗体产品。
• 事先给予抗PD-1或抗PD-L1抗体或其他可以刺激免疫活性并在入学后8周内刺激CAR-T细胞的其他药物。
• 患有活性溶血性贫血的患者。
• HIV阳性患者被排除在外，因为HIV会导致复杂的免疫缺陷，研究治疗可能对这些患者造成更多风险。
• 如果第二次恶性肿瘤在过去3年内需要治疗（包括维持治疗）或没有完全缓解，则患有第二次恶性肿瘤的患者除了其B细胞恶性肿瘤外，不符合资格。该标准有两个例外：成功治疗的非转移性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
• 由于制剂化疗对胎儿或婴儿的潜在危险作用，怀孕或母乳喂养的育儿妇女。

孕妇被排除在这项研究之外，因为研究疗法会造成胎儿伤害。由于在接受研究疗法的母亲接受治疗之后的护理婴儿中存在不良事件的潜在风险，因此如果母亲接受了研究药物治疗，则应停止母乳喂养。

• Active uncontrolled systemic infections (defined as infections causing fevers and infections requiring intravenous antibiotics when intravenous antibiotics have been administered for less than 72 hours), active coagulation disorders or other major uncontrolled medical illnesses of the cardiovascular, respiratory, endocrine, renal, gastrointestinal, genitourinary或免疫系统，心肌梗塞的病史，心室心动过速或心室纤颤的病史，活动性心律不齐（不允许主动心房颤动，不允许解决的心房颤动，不需要当前治疗的不需要当前治疗的心房纤维化（当前的治疗），有效的阻塞性或障碍物性治疗），）肺部疾病，活性自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎。
• 入学前7天内住院。
• 任何形式的原发性免疫缺陷（例如严重的合并免疫缺陷疾病）。
• 先前的同种异体干细胞移植
• 任何大于5 mg/天的剂量或更多剂量的泼尼松或同等剂量的全身性皮质类固醇治疗在所需的白细胞术前14天内或启动条件化疗方案不允许。允许皮质类固醇霜，软膏和眼滴。
• 对本研究中使用的任何药物的严重直接过敏反应的病史。
• 除阿司匹林外，接受全身抗凝治疗的患者。
• 活跃的中枢神经系统转移或脑脊液恶性肿瘤。该临床试验的预后不佳，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，这会使神经系统和其他不良事件的评估混淆，因此将被排除在该临床试验之外的已知脑转移患者。