• 疼痛评分的变化[时间范围：基线至研究开始日期以来1周]
  通过数值评级量表评估疼痛，​​范围为0-10，其中0 =无疼痛，10 =可想象的最坏疼痛
• 伤口愈合[时间范围：从研究开始日期起1周时]
  通过体格检查评估伤口愈合：在疼痛肛门裂缝的情况下，数字直肠检查不是进行的。伤口愈合的评估将由患者的治疗医师进行。将要求患者过滤以使肛门裂缝更明显。如果很难在体格检查上看到数字直肠检查，则将仔细进行。愈合程度将报告为无，部分或完整。

• 疼痛评分的变化[时间范围：基线至研究开始日期以来1周]
  通过数值评级量表评估疼痛，​​范围为0-10，其中0 =无疼痛，10 =可想象的最坏疼痛
• 伤口愈合[时间范围：在研究开始日期后的1周，6周和10周]
  通过体格检查评估伤口愈合：在疼痛肛门裂缝的情况下，数字直肠检查不是进行的。伤口愈合的评估将由患者的治疗医师进行。将要求患者过滤以使肛门裂缝更明显。如果很难在体格检查上看到数字直肠检查，则将仔细进行。

• 疼痛评分的变化[时间范围：从研究开始之日起6周至10周）
  通过数值评级量表评估疼痛，​​范围为0-10，其中0 =无疼痛，10 =可想象的最坏疼痛
• 伤口愈合[时间范围：从研究开始之日起6和10周]
  通过体格检查评估伤口愈合：在疼痛肛门裂缝的情况下，数字直肠检查不是进行的。伤口愈合的评估将由患者的治疗医师进行。将要求患者过滤以使肛门裂缝更明显。如果很难在体格检查上看到数字直肠检查，则将仔细进行。
• 排便应变评分[时间范围：在研究开始日期从1周，6周和10周开始]
  排便期间的应变水平以四分制评分：严重应变为3，中度应变为2，轻度应变为1，而没有应变为0
• 全球改进印象[时间范围：从该开始日期开始的1周，6周和10周]
  患者的全球改善印象将以7点李克特量表进行测量，其中1 =好得多，2 =更好，3 =好一点，4 =无变化，5 =有点差，6 =更糟，更糟， 7 =非常糟糕。

• 排便应变评分[时间范围：在研究开始日期从1周，6周和10周开始]
  排便期间的应变水平以四分制评分：严重应变为3，中度应变为2，轻度应变为1，而没有应变为0
• 全球改进印象[时间范围：从该开始日期开始的1周，6周和10周]
  患者的全球改善印象将以7点李克特量表进行测量，其中1 =好得多，2 =更好，3 =好一点，4 =无变化，5 =有点差，6 =更糟，更糟， 7 =非常糟糕。
• 疼痛评分的变化[时间范围：从研究开始之日起6周至10周）
  通过数值评级量表评估疼痛，​​范围为0-10，其中0 =无疼痛，10 =可想象的最坏疼痛

迄今为止，还没有研究局部DTZ和Mebo药膏治疗肛交。因此，本研究旨在将DTZ与MEBO的疗效和安全性在治疗急性肛门裂缝治疗中。研究人员建议进行比较的随机临床研究。在这项研究中，研究人员将比较接受MEBO软膏的急性肛门裂缝与局部DTZ软膏与Mebo和DTZ软膏的组合。

假设：

MEBO与DTZ结合使用，在治疗急性肛门裂缝方面比DTZ或Mebo更有效。

试验设计：该试验被设计为1：1：1随机，控制，并行设计。主要终点是从研究开始日期开始的疼痛评分和伤口愈合的变化。次要终点是从研究开始日期开始的6和10周的疼痛评分和伤口愈合的变化，排便菌株评分以及患者在10周时对改善的全球印象。

评估和访问：将评估患者的疼痛，伤口愈合，排便期间的压力，改善的印象以及研究开始日期后第1、6和10周的不良事件。受过训练的居民或研究助理（RA）将对疼痛评分，排便期间的压力以及患者全球改善印象的问卷调查。在随访访问期间，将在患者排便的三个几天中进行每个疼痛和排便菌株分数的平均得分。将在后续诊所就诊前3天给患者进行纸日记，以记录在排便期间的疼痛评分和应变评分。

样本量：研究人员将将这项优越性试验设计为三臂试验，其中一只手臂是Diltiazem，第二是Mebo，最后是两者的组合。假设两种治疗之间的疼痛得分差异为0.5点，在数字评级量表上具有1分标准偏差（DTZ＆3用于组合臂DTZ＆MEBO），并且使用0.05的alpha和80的功率％，每个手臂中需要47例患者的样本量。在考虑到30％的随访后，每个手臂都需要招募61名患者。在这三个臂中招募的患者总数为183例。

招募：在贝鲁特医学中心美国大学，所有普通外科医生都在医院的门诊中心（私人和门诊诊所）治疗急性肛门裂的患者。患者将由他们的主治医师介绍研究。如果患者同意参加，RA（研究团队的一部分）将根据定义的包含和排除标准接近和筛选患者。如果发现患者有资格参加该研究，RA将讨论研究并获得他/她的知情同意。预期的招聘率为4例/周患者。从研究开始之日起，患者在第1和第6周对诊所进行的前两次就诊是临床护理的一部分，并且不会为这些就诊偿还患者。在研究的一部分中，上次访问将在第10周进行的诊所进行后续访问，因此研究赠款将分别向患者和医师分别偿还运输和专业费用。

干预措施分配

序列产生：根据计算机生成的时间表（按治疗类型（MEBO或DTZ），使用置换的可变大小的块，将参与者以1：1：1的比率随机分配给他们的治疗。

分配隐藏机制：使用计算机软件由CRI Biostatistic选择随机序列生成。 CRI人员将在研究中不可用的单独文档中保留阻塞和阻滞大小的详细信息，因此请确保掩盖分配。在收集基线特征并将患者招募到试验之前，CRI人不会与研究人员共享治疗干预措施。医师将联系CRI生物统计学家并接受治疗分配，因此他/她可以开处方患者随机分配的软膏。

实施：不参与本研究的CRI生物统计学家将产生随机序列并保持其持续。将在不了解其分配部门的情况下招募和同意。分配仅向医生揭示以进行治疗。

盲目：医师和患者不会对分配失明，但其余的研究团队将蒙蔽。由于易于识别的Mebo的特征性气味，很难使医生或病人视而不见。还对分配视而不见的是医生，他将评估收集数据的RA和数据分析师的结果。

数据收集，管理和分析

数据收集方法：有关研究对象的基本人口统计数据，相关风险因素，混杂因素和治疗类型的指示的数据，将在基线时使用特定于协议的标准化病例报告表（CRF）收集。 CRF将直接由患者的RA直接从知情同意书和治疗之前完成。该数据的不同部分将在研究的不同时间点在研究时间的不同点上收集，由研究对患者进行的调查表。每次对研究主题进行结果评估时，都要求评估者立即填写案例报告表。这些表格将在相同的环境中交给RA，后者将照顾存储它们。为了提高对研究的保留和依从性，研究人员将提前与患者联系，并帮助按时安排他们的诊所就诊以收集结果。当患者不遵守后续考试时，研究人员将在电话上收集适用的数据（附录C）。对于那些从研究中删除的人，研究人员将分析其基本人口统计学和疾病数据，以确定那些与继续研究的人相似。

数据管理：RA将在收集后的1周内从研究数据Excel表中输入CRF的数据。数据将由RA和研究团队的另一个成员手动输入两次并独立输入。最初，数据将作为实际数值或分类变量输入。最后，统计学家将编码所有数据以准备分析。首席研究员（PI）将对数据进行点检查，并将每周审查每周执行的所有CRF和评估收集表。在AUBMC上，数据将存储在PI计算机上的AUB Intranet服务器上。所有研究成员都可以访问数据。案例报告表将在研究结果发布后3年存储在PI办公室的一个锁机柜中。研究人员将提供一个详细的数据管理程序，以确保研究成员发生变化的情况。审核将每月在20％的图表上进行。

统计方法：研究人员将比较主要，次要和探索结果的三个臂。如果任何结果的预期计数少于每个细胞，则研究人员将使用卡方或Fischer精确测试，以分析分类结局的发生率（例如伤口愈合）。研究人员将使用独立的t检验来分析连续结果（例如疼痛评分，排便菌株评分，患者对改善的全球印象）。研究人员将使用相应的95％置信区间计算相对风险，以比较分类结果的发生率，同时报告连续结果的平均值差异。 SPSS版本20将用于进行分析。将2个面P值设置为5％。单变量分析将分别针对两个主要结果以及在第1、6和10周的三个次要结果进行。多变量分析将分别使用线性回归和逻辑回归分别进行疼痛评分和伤口愈合的变化，并控制年龄，以控制年龄性别，肛门裂缝的持续时间以来，镇痛药的摄入量（仅具有疼痛评分），排便菌株评分。研究人员将对所有结果度量进行ITT和PP分析。 ITT分析将包括所有每只手臂随机的患者。如果在其中一个手臂中未能进行治疗，那些将切换到另一只手臂的人仍将作为最初随机分配到的手臂的一部分进行分析。多种插补方法将用于处理丢失的数据。为了评估丢失数据对分析的影响，将进行灵敏度分析。研究生物统计学家将执行最佳情况，最差的情况和集体平均值。调查人员将评估那些将失去跟进的人们的基线特征，这将有助于了解潜在的结果。

数据监视

数据监测委员会：DMC将独立于该试验的PI和资助者，由外科医生，内科医生，护士，生物统计学家和AUBMC患者倡导办公室的代表组成。内科医生将具有临床研究背景。从住院地板中选择护士，以确保与研究对象没有相互作用。所有成员都不应遇到与研究有关的任何利益冲突。 DMC将由Internist主持，他必须保留会议和建议的记录，以备将来参考。由于这是一项调查人员发起的试验，因此PI将任命DMC成员。 DMC将在计划的临时分析和研究结束后每隔一个月举行一次。 DMC的主要作用是审查累积数据并提醒指导委员会，如果试验的任何部门都有副作用率（SE）令人震惊。该委员会没有执行权来停止审判或修改治疗。委员会将向PI报告结果。此外，DMC将跟踪应计率。

临时分析：临时分析将在整个研究过程中进行3次；招募季度，四分之三和四分之三的研究人群。对治疗分配看不见的研究生物统计学家将进行临时分析，并将使用O'Brien Fleming停止规则。该研究生物统计学家将秘密地向DMC报告临时分析的结果。在每次临时分析解释中，如果发现一只臂比另一只臂更有益或更有害，则DMC将提醒PI。 PI将考虑临时分析的结果，DMC的意见以及决定试验命运的各种重要因素。 DMC主席将监视ClinicalTrials.gov网站，以注册新试验，并通过针对与该试验相似的问题进行的试验进行了新报告的结果。

危害：不利影响可能是协议前面详细介绍的结果度量的一部分或其他未指定的SES。无论哪种方式，任何SE都将报告，并且将根据护理标准或治疗医师的偏好进行管理。如果在预定的随访时间之外出现任何不良影响，则医生将在额外的附加访问中看到患者。那些失败的人（这意味着那些在治疗两周后不报告任何疼痛的人）将切换到组合臂。如果这些患者在组合臂上2周后也无法改善，则将为患者提供手术。如果患者拒绝切换到组合臂并希望立即进行手术，则将患者进行手术。如果治疗失败，则在治疗6周后，患者将接受手术。如果患者决定在治疗期间停止医疗疗法并继续进行手术，则该患者也可以接受手术。局部治疗不需要手术的风险没有标准。因此，无法使用MEBO评估失败的风险。

正在治疗患者的主要医生将负责SES的管理。

• 药物：Diltiazem
  DTZ是用于治疗慢性肛门裂缝的钙通道阻滞剂
  其他名称：DTZ
• 药物：Mebo
  潮湿的裸露软膏（MEBO）是一种由芝麻油和草药植物组成的热带中药，用于治疗烧伤伤口。

• 实验：DTZ臂
  第一组患者将每天在周围3次使用Mebo软膏，持续6周。
  干预：药物：Mebo
• 实验：Mebo Arm
  第二组患者将每天在周围3次应用局部DTZ软膏，持续6周。
  干预：药物：Diltiazem
• 实验：Mebo和DTZ Arm
  第三组将每天在周围3次使用MEBO和DTZ软膏，持续6周。那些失败的治疗方法（这意味着他们在治疗两周后不会改善疼痛），无论是MEBO还是Diltiazem ARM都将切换到组合组。如果他们在治疗臂上的两周后也无法改善，则将提供手术。如果患者拒绝切换到组合臂，并希望立即进行手术，则患者将被直接进行手术。
  干预措施：

  • 药物：Diltiazem
  • 药物：Mebo

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纳入标准：

• 受试者必须年满18岁。

  • 在筛查前，患有3个月（90天）或更少的疼痛肛门裂（AF）病史，与AF相关的疼痛相关或随后，在症状阶段每周至少两次与AF相关的疼痛相关，疼痛至少经历两次排便在11分NRS上的平均得分≥3（数值等级量表，范围0-10，其中0 =无疼痛，10 =可想象的最坏疼痛）。
  • 在筛查阶段，在受试者排便后的最新3天中，在筛查阶段的11分NR中平均为11分NR的受试者。
  • 具有径向裂缝的受试者，在肛门检查中可以看到，边缘有硬化。
  • 愿意在开始研究治疗之前和整个研究中停止在阶段上应用所有其他伴随的局部制剂。在开始研究之前，将至少有2周的“洗涤”期为使用其他伴随局部制剂的受试者进行了研究。
  • 能够同意

排除标准：

• 不愿检查AF的受试者。

• 经过以下程序的受试者：

  • 外侧括约肌切开术或肛门拉伸或其他涉及肛管或旋转区域的手术（痔疮切除术，肛门瘘手术）。
  • 切开骨膜倒闭的切口。
• 在筛查前6个月内对肉毒杆菌毒素进行了亚问题的受试者，或者在筛查前的4周内使用了甘油三硝酸盐（GTN）软膏> 1周。
• 患有与其他疾病有关的受试者（药物诱导的[尼古兰]，创伤，艾滋病毒感染，瘘管，炎症，炎症性肠病，蠕动或恶性肿瘤）。
• 心血管疾病的受试者
• 对DTZ的已知超敏反应或MEBO成分（芝麻油）的受试者
• 该方案禁止服用药物的受试者。
• 服用实验药的受试者必须在筛查前至少8周停止，或者在相当于5个半衰期（T1/2）的一段时间内停止。

• 患有以下胃肠道疾病的受试者：

  • 炎症性肠病。
  • 慢性粪便失禁。
  • 骨盆放射治疗的史。
  • 固定肛门狭窄/纤维化。
• 患有主要精神病患者（包括毒品或酗酒者）或血液学疾病。 （血管系统的疾病；来源：）在进行研究之前预定的研究期间有计划的选择性或其他需要住院治疗的受试者。
• 在试验期间将无法获得的受试者，可能与该协议不合规，或者由于任何其他原因，调查人员认为不适合。
• 正在接受口服治疗进行肛交的患者也将被排除在研究之外。